J Exp Med | 潜伏性真菌感染为何迟迟无法被清除？郑煜凡等揭示维持真菌持续存在的空间免疫检查点

真菌感染往往被视为免疫缺陷人群中的“机会性感染”，但事实上，许多重要致病真菌在进入人体后，并不会立即引发暴发性疾病，而是可以在组织内长期潜伏，形成被免疫系统“控制但未清除”的感染状态。其中，新型隐球菌（ Cryptococcus neoformans ）可在肺部形成肉芽肿样病灶，在免疫功能正常时维持无症状潜伏，而在免疫抑制状态下重新激活，导致侵袭性甚至播散性疾病。

长期以来，一个关键问题始终没有得到清晰回答：既然宿主已经建立了保护性免疫，为什么这些真菌仍然无法被彻底清除？

2026年4月20日 ， 美国国立卫生研究院Yufan Zheng（郑煜凡）和Eric V. Dang等人在Journal of Experimental Medicine发表研究Alternatively activated monocyte-derived myeloid cells promote extracellular pathogen persistence in pulmonary fungal granulomas，利用潜伏性肺部隐球菌感染模型、空间转录组学、命运示踪和多种遗传小鼠工具，揭示了一条主动维持真菌持续存在的免疫回路。研究表明，在潜伏性肉芽肿性隐球菌感染中，Th2 细胞驱动的 II 型免疫并不是简单的“伴随现象”，而是一个真正限制宿主灭菌性免疫的抑制轴。这一信号通过 STAT6 作用于单核来源髓系细胞，在肉芽肿中建立一个空间上有组织的免疫抑制微环境，从而拮抗抗真菌保护。

从“保护不足”到“主动抑制”：潜伏感染中的另一面免疫逻辑

大多数关于隐球菌免疫的经典研究，主要基于急性致死性感染模型。在这些模型中，宿主往往很快被强烈偏向的 II 型炎症所压倒，因此很难分辨哪些免疫回路真正参与了“长期控制但未清除”的潜伏状态。与此不同，本研究采用的 gcs1 缺失隐球菌模型能够在 C57BL/6 小鼠肺内诱导稳定的肉芽肿和长期持续感染，更接近临床上免疫健全宿主中的潜伏感染状态。进一步分析发现，这一潜伏感染并不是一个单一免疫状态，而是呈现出明显的时序变化：早期出现 TH2/II 型炎症，随后建立更强的 TH1/IFN  反应。有意思的是，尽管后期 IFN 相关保护反应已经明显增强，真菌依然可以持续存在。这提示问题可能并不在于“保护反应不够强”，而在于感染局部仍然存在某种抑制性程序，持续钳制真正有效的清除机制。

Th2 细胞是关键“上游”，而不是旁观者

为了确定谁在驱动这种不利于清除的 II 型免疫环境，作者系统比较了多种潜在细胞来源。结果显示，尽管嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 ILC2 在 II 型免疫中都可产生相关细胞因子，但在潜伏性隐球菌感染中，真正决定肺内真菌持续存在的是 Th2 细胞。敲除 IL-4/IL-13、删除 Stat6，或特异性去除 TH2 细胞，都会显著降低肺部真菌负荷，甚至推动真菌清除。相反，去除嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞或 ILC2 并未重现这一表型。

更重要的是，作者还通过诱导性删除 GATA3 的方式证明：即使感染已经建立，一个持续存在的 Th2 反应仍在主动拮抗真菌清除。这说明 II 型免疫并不是感染早期留下的“历史痕迹”，而是在潜伏感染维持阶段持续发挥作用。

肉芽肿里存在一个 ARG1 + 的抑制性髓系环带

这项工作的另一个亮点，是把免疫机制和组织空间结构真正结合了起来。利用 Xenium 空间转录组学和组织成像，作者发现隐球菌肉芽肿并不是均质的炎症团块，而是具有明确分层结构：内侧为富含髓系细胞的核心，外侧为淋巴细胞袖套，而在两者之间存在一个表型独特的髓系“缓冲带”。其中，Arg1 高表达的单核/巨噬细胞亚群构成了一个环状分布的抑制性区域。

进一步的骨髓嵌合实验表明，这些 ARG1 + 髓系细胞的形成依赖于细胞内在的 STAT6 信号。一旦在该群细胞中失去 STAT6，这群细胞就可以摆脱限制从而接近真菌感染灶，肺内真菌负荷也随之减少。命运示踪结果则显示，这些细胞主要来源于成年骨髓来源的单核细胞，而不是经典树突状细胞或稳态驻留巨噬细胞。

因此，这篇工作提出了一个很清晰的组织学模型：Th2 细胞提供 IL-4/IL-13 信号，驱动单核来源髓系细胞通过 STAT6 进入替代活化状态，并在肉芽肿内部形成一个空间上有组织的抑制性细胞带，进而限制局部有效抗真菌免疫。

一个重要反转：隐球菌在体内主要是胞外，而不是胞内

长期以来，一个常见观点认为，II 型免疫之所以有利于隐球菌持续存在，是因为它让巨噬细胞偏向替代活化，削弱胞内杀菌能力，从而为病原体提供“胞内复制生态位”。但这项研究对这一经典图景提出了重要修正。

作者利用带荧光报告的隐球菌、胞外荚膜抗体染色以及活体厚切片成像发现，在潜伏性肺部感染中，大多数隐球菌实际上位于胞外；而且，即便去除 STAT6，也并不会明显增强巨噬细胞对胞内隐球菌的清除能力。换句话说，STAT6 的有害作用并不主要体现在“放任胞内复制”，而更可能在于妨碍了针对胞外真菌的清除过程。它不仅重新定义了潜伏性隐球菌感染中宿主-病原体相互作用的空间位置，也提示我们：针对真菌的关键效应机制，未必总是发生在吞噬体内部。

对真菌免疫和临床干预意味着什么？

这项工作的价值，不仅在于解释了潜伏性隐球菌感染中“为什么有保护却仍不能清除”这一长期问题，更在于它提出了一个具有普适启发的概念：在屏障组织的慢性或潜伏性感染中，免疫系统并不是单纯地“清除失败”，而可能主动建立某种稳定但非灭菌性的控制状态。

对于临床而言，这意味着潜伏性真菌感染的维持，未必只是宿主免疫不足，也可能有特定的免疫抑制通路在积极参与。如果这一思路在人体中进一步得到验证，那么针对 IL-4/IL-13–STAT6 轴的干预，未来或许有机会用于高风险人群的潜伏真菌“预清除”，例如器官移植或强化免疫抑制治疗之前的干预策略。相关讨论在原文中也有所提及。

综上所述，该研究发现二型免疫响应持续抑制真菌清除，从而在免疫健全的个体内形成肉芽肿潜伏性感染。而潜在的机制并非经典的二型免疫响应抑制胞内杀菌程序，很有可能是通过限制巨噬细胞的真菌可及性，从而限制他们杀灭胞外真菌的能力。

美国国立卫生研究院郑煜凡博士（目前在哈佛医学院继续博后研究）为本文的第一作者，同实验室的博士生 Makheni Jean Pierre 为共同一作，美国国立卫生研究院研究员 Erin F. MaCaffrey 博士和 Eric V. Dang 博士（目前为哈佛医学院助理教授）为本文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20260208

制版人： 十一

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