基因疗法改写无声命运，《自然》发表上海科学家研究成果

32岁的先天性耳聋患者，在接受一项基因治疗后，1年里听力就有了明显改善；9个月大的婴儿、20岁的年轻人，也在这项治疗中重新听到了世界的声音！

4月22日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授带领团队，联合全国多家医院开展的先天性耳聋基因治疗研究，登上了国际顶级期刊《自然》（Nature），这项研究随访时间长达2.5年，不仅帮助众多聋人恢复听力，更找到了判断治疗效果的关键方法，引领了全球耳聋治疗的新方向。

突破技术难题

在全球范围内，有2600万先天性耳聋患者，其中一种由OTOF基因突变引起的耳聋（DFNB9型）最为严重，患者大多一出生就双耳严重失聪，无法正常学习语言和认知，长期以来只能默默忍受无声的世界。

为了帮助这些患者，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的舒易来、李华伟教授团队，多年来一直深耕耳聋基因治疗领域，攻克了一个又一个技术难题，研发出了安全有效的OTOF基因治疗药物。2022年，他们率先开展了全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功让耳聋患者恢复了听力、言语能力和分辨声音方向的能力。相关成果在2024年登上了《柳叶刀》（The Lancet）、《自然-医学》（Nature Medicine）等国际权威期刊，还被《柳叶刀》选为封面重点推荐，国际同行评价这一成果“为耳聋治疗带来了革命性的改变”。

在此基础上，舒易来教授团队牵头，联合北京协和医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅二医院等全国7家三甲医院，共同开展了这项大规模临床试验。研究团队对42名患者进行了长达2.5年的持续跟踪，详细观察他们的听力恢复情况、言语能力变化以及治疗的安全性，第一次完整摸清了患者听力和言语改善的长期规律。

舒易来教授介绍，这是全球耳聋基因治疗领域中，开展时间最早、纳入患者最多、随访时间最长的临床研究。42名患者年龄跨度从9个月到32岁，覆盖了婴幼儿、儿童、青少年和成人，彻底打破了先天性耳聋没有有效治疗药物的困境。

临床成效显著

临床数据显示，90%的患者在治疗后成功恢复了听力，而且听力水平一直在稳步提升。治疗前，患者的听觉脑干反应（ABR）平均阈值超过97 dB nHL，到治疗后2.5年，已经改善到42 dB nHL；多频稳态诱发电位（ASSR）阈值从治疗前的超过96 dB nHL，改善到44 dB nHL；行为测听阈值从超过96 dB HL，改善到37 dB HL。

那些随访满2.5年的有效患者中，所有人都能听清日常对话，57%的人能在图书馆这样安静的环境中，听清轻微的背景声音，43%的人甚至能听到别人的耳语声。

更让人惊喜的是，这项治疗对成年先天性耳聋患者同样有效。在3名20岁以上的成人患者中，有2人听力明显改善：32岁的患者治疗1年后，ABR听力阈值比治疗前改善了27 dB nHL；20岁的患者治疗13周后，ABR阈值改善了20 dB nHL，这也证明了基因治疗对成年耳聋患者的价值。

研究团队还第一次找到了影响治疗效果的三个关键因素：第一是年龄，未成年患者的治疗有效率和效果，比成人更明显，尤其是0.5到3岁的低龄患儿；第二是畸变产物耳声发射（DPOAE），这是评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，治疗前能在更多频率引出DPOAE反应的患者，治疗后听力恢复得更好；第三是基因突变类型，它会影响患者听力恢复的程度，但不会影响治疗是否有效。这些发现，为医生选择合适的患者、制定个性化治疗方案提供了重要依据。

随着听力的好转，患者的言语能力也同步提升，社交和生活质量得到了根本性改善。尤其是在嘈杂环境中，他们的言语识别能力也能进一步提高，这让他们能更好地融入日常社交、学习和生活，真正实现了“听见自然声音”的愿望。

同时，这项基因治疗的长期安全性也非常好，所有患者都没有出现剂量限制性毒性和严重的不良事件，为后续的临床普及筑牢了安全基础。

从中国突破到全球规范

从基础研究到临床应用，从单个患者治疗成功到多中心共同验证，舒易来教授团队已经建立起了一套完整的耳聋基因治疗技术体系。针对OTOF基因编码序列太大、无法通过单个AAV载体递送的难题，他们创新采用双AAV载体拆分递送的方法，成功实现了耳蜗细胞内人源基因序列的精准重组和表达；通过基因编辑实现精准修复；还自主研发了精准微创的耳部递送路径和专用给药装置，解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，为基因治疗的体内递送提供了关键技术支持。

此次研究不仅证实了AAV-hOTOF基因治疗的长期有效性和安全性，还将适用人群从儿童扩展到了婴幼儿和成人，找到了判断治疗效果的生物标志物，为千千万万先天性耳聋家庭带来了“听见世界”的希望。此外，舒易来教授团队还牵头组织了中国、西班牙、英国、美国、韩国、德国的46位专家，制定了全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为推动全球基因治疗领域的标准化发展提供了规范。

据悉，这篇论文的共同通讯作者包括舒易来教授、李华伟教授、哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授、北京协和医院冯国栋教授、中南大学湘雅二院汪芹教授、重庆市人民医院袁伟教授、四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊园平教授、南华大学附属第二医院石大志教授；共同第一作者包括复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛教授表示，医院将全力支持团队继续研发和优化治疗方案，把这项技术拓展到更多类型的耳聋，以及视觉、嗅觉等其他领域。同时，复旦大学和医院已经获批建设上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹），将共同推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病治疗中发挥作用，让前沿科技造福更多患者。

原标题：《基因疗法改写无声命运，《自然》发表上海科学家研究成果》

栏目编辑：马丹

本文作者：新民晚报 左妍