Neuron | Tau与能量代谢“联手”：邹呈雨/刘聪等揭示阿尔茨海默病的关键致病机制

在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的研究中，两个核心病理特征始终备受关注：一是神经细胞内异常聚集的磷酸化Tau蛋白（p-Tau），二是患者大脑葡萄糖代谢的降低。前者与神经元内神经原纤维缠结的形成和神经退行性病变密切相关【1】，后者则被视为预测认知功能障碍的重要临床指标【2】。长期以来，二者一个如缠住神经元的“结”，一个似掐断能量供给的“闸”，但它们究竟是彼此独立，还是协同作用并共同推动AD进展，其内在分子机制仍未得到清晰阐明。

2026年4月22日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨团队，联合交叉中心刘聪团队，以及德国慕尼黑大学/德国神经退行性疾病研究中心Jochen Herms团队，在Neuron在线发表题为Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis的研究论文。该研究首次揭示了葡萄糖代谢降低与p-Tau之间并非简单并存关系，而是能够协同作用，通过调控RIPK1介导的程序性坏死（necroptosis）通路，共同驱动AD发生发展的分子机制。

研究团队通过一系列体外细胞实验和体内动物模型研究表明，葡萄糖代谢降低与p-Tau并非“各自为战”，而是形成了明确的协同效应，共同诱导神经元程序性坏死并导致神经元丢失。在低浓度葡萄糖环境下，异常积累的p-Tau不再只是静态的病理沉积，而可作为功能性分子支架，直接招募程序性坏死关键激酶RIPK1；与此同时，程序性坏死检查点蛋白A20的表达下调，进一步削弱了其对该死亡通路的负向调控作用，相当于移除了神经元死亡过程中的一道关键“刹车”。一方面是p-Tau对RIPK1的直接招募，另一方面是A20介导抑制作用的解除，这种“协同调控”共同促进了神经元程序性坏死的发生。

图1. 葡萄糖代谢降低与p-Tau协同驱动神经元程序性坏死的作用机制示意图

值得注意的是，这一机制并不依赖经典的TNF/TNFR1信号通路。这意味着，AD中神经元死亡的发生，可能存在一条不同于传统炎症坏死模式的新路径。换言之，葡萄糖代谢异常不仅是疾病进展的伴随现象，也可能直接参与塑造Tau病理的毒性后果，并最终推动神经元走向死亡。这一发现为理解AD中代谢异常与蛋白病理之间的功能联系，提供了新的机制性证据。

在干预层面，团队发现，通过补充乙酰左旋肉碱（ALCAR）恢复A20表达，或利用RIPK1中间结构域来源的肽段阻断p-Tau与RIPK1的相互作用，均可在Tau转基因小鼠模型中显著抑制神经元程序性坏死，减轻脑萎缩，并改善学习记忆功能损伤。因此，无论是恢复细胞内对死亡通路的“刹车”能力，还是直接切断p-Tau与RIPK1之间的致病连接，都能够在动物模型中产生疾病保护效应。

综上，该研究揭示了一条由p-Tau–RIPK1轴介导的代谢驱动型程序性坏死机制，并为未来AD治疗策略的发展提供了重要实验依据和理论支撑。

值得一提的是，本研究背后还蕴含着一段跨越百年的科学传承。本研究合作方Jochen Herms教授所领导的慕尼黑大学神经病理研究所，是Alois Alzheimer博士开展相关研究的重要学术场所。“阿尔茨海默病”（Alzheimersche Krankheit）这一疾病名称，亦由该研究所前主任Emil Kraepelin教授首次提出【3】。另一方面，程序性坏死（necroptosis）这一关键细胞死亡方式，则由生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛院士于2005年首次发现并命名【4】。一场百年前的疾病发现，一项本世纪的细胞死亡突破，共同构成了本项工作的研究基础。本研究正是在上述两项“从0到1”的原创性发现基础上，进一步阐明了AD的发病机制，并提出了潜在的干预思路。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨研究员、刘聪研究员与德国慕尼黑大学Jochen Herms教授为论文共同通讯作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心博士研究生陈晓诗、李思轩，德国慕尼黑大学Antonia Neubauer博士及上海交通大学博士研究生李想为共同第一作者。袁钧瑛院士、单冰副研究员、刘建平副研究员等对本研究提供了重要指导与支持。

此外，生物与化学交叉研究中心邹呈雨课题组长期招聘结构生物学、iPSC干细胞分化和组学分析方向的博士后、助理研究员等，欢迎有意者联系。

制版人： 十一

参考文献

1. Congdon, E.E., and Sigurdsson, E.M. (2018). Tau-targeting therapies for Alzheimer disease.Nat Rev Neurol14, 399-415. 10.1038/s41582-018-0013-z.

2.Foster, N.L., Heidebrink, J.L., Clark, C.M., Jagust, W.J., Arnold, S.E., Barbas, N.R., DeCarli, C.S., Turner, R.S., Koeppe, R.A., Higdon, R., and Minoshima, S. (2007). FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer's disease.Brain130, 2616-2635. 10.1093/brain/awm177.

3.Weber, M.M. (1997). Aloys Alzheimer, a coworker of Emil Kraepelin.J Psychiatr Res31, 635-643. 10.1016/s0022-3956(97)00035-6.

4. Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G.D., Mitchison, T.J., Moskowitz, M.A., and Yuan, J. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury.Nat Chem Biol1, 112-119. 10.1038/nchembio711.

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