从指南到实践：超重/肥胖合并高尿酸血症如何破局？新一代偏向型GLP-1RA带来新机遇

*仅供医学专业人士阅读参考

肥胖与高尿酸血症的「共病」现象，正在成为内分泌科医生日常诊疗中的常态。

➤据统计，我国超重患者中高尿酸血症的患病率达21.1%，肥胖患者中为12.8%（正常体重人群仅为6.3%）[1]。

➤与此同时，我国成人高尿酸血症总体患病率已达14%，约44%可归因于超重/肥胖[2]。

此外，肥胖与高尿酸血症还可通过胰岛素抵抗、脂肪组织炎症等多重机制，增加心血管疾病、慢性肾脏病及代谢综合征风险[3]。

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的面世已为肥胖患者的长期体重管理打开了新局面 [1] 。然而，传统GLP-1RA对尿酸代谢的改善作用有限，且受限于恶心、呕吐等胃肠道不良反应，影响患者长期依从性 [1,4,5] 。

新一代偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽的国人Ⅲ期临床试验（SLIMMER研究）显示，埃诺格鲁肽不仅具有良好的减重效果，还可降低患者的血尿酸水平，为肥胖患者的体重综合管理带来了新的临床思路[6,7]

肥胖与高尿酸血症
共病恶性循环如何形成？指南建议如何治疗？

超重/肥胖与高尿酸血症患病率呈正相关，已获得大量数据验证，相反，体重减轻可有效降低尿酸水平，其背后存在复杂的病理生理机制[2,3]。

1.共病恶性循环如何形成？

注：PYY：肽YY；FFA：游离脂肪酸；GFR：肾小球滤过率；GLUT9：葡萄糖转运蛋白9；URAT1：尿酸盐转运蛋白1；ABCG2：ATP结合盒转运体G2亚家族成员2；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

图1 高尿酸血症的病理生理学[3]

胰岛素抵抗：肥胖诱发胰岛素抵抗，减少尿酸排泄、升高血尿酸，而高尿酸又会加重胰岛素抵抗与肥胖，形成恶性循环[3,8]。

脂肪组织炎症：肥胖状态下，脂肪组织分泌的促炎细胞因子增加，同时活性氧（ROS）生成增多，氧化应激水平升高[3]。在氧化应激条件下，尿酸生成的关键酶黄嘌呤氧化还原酶（XO）活性上调，促进尿酸生成[3]。值得注意的是，细胞内尿酸本身也是促氧化剂，可刺激NADPH氧化酶，进一步增加氧化应激和线粒体损伤[3]。尿酸还会影响脂肪组织，促进脂肪沉积和脂肪生成，并引起炎症[3]。

尿酸合成底物增加：肥胖患者常存在不良生活方式，而高嘌呤、高果糖摄入，可直接导致尿酸合成增多，加重高尿酸血症[3,8]。

当进行体重管理时，患者的尿酸水平能得到改善，一方面是因为体重减轻有助于改善胰岛素抵抗、脂肪组织炎症，从而有助于改善尿酸排泄障碍、减少尿酸生成；另一方面，减重管理常涵盖饮食调整，可直接减少尿酸生成来源[1-3,8]。

2.肥胖共病，高尿酸血症指南建议如何治疗？

基于上述机制，减重成为改善肥胖合并高尿酸血症的核心干预措施之一[2]。

《肥胖症诊疗指南（2024年版）》强调，对于肥胖症合并高尿酸血症患者，肥胖症患者减轻体重可降低尿酸水平，同时需限制高嘌呤食物（每100g含量超过150mg）的摄入，保证足量饮水，以减少痛风性关节炎的发生风险[9]。

我国2025年版《高尿酸血症与痛风健康管理指南》也明确指出，超重或肥胖患者应设定减重目标：18～64岁健康成人BMI目标范围为18.5～23.9kg/m²，男性腰围<90cm，女性<85cm[2]。通过生活方式干预无法达到减重目标时，应在生活方式干预的基础上联合应用减重药物治疗[2]。

近年来，减重药物的研发进展迅速，尤其以GLP-1RA为基础的新型减重药物不断问世，减重效果也得到不断提升[9]。因此，对于肥胖合并高尿酸血症患者，选择兼具减重与代谢改善作用的药物（如GLP-1RA），可能是落实指南推荐、实现减重综合管理的重要策略。

传统GLP-1RA为何难控尿酸？
临床未满足需求与依从性困境全解析

GLP-1RA作为一类成熟的降糖减重药物，已在临床广泛应用[1]。然而，传统GLP-1RA存在两个值得关注的问题，尿酸降幅有限[4]和胃肠道反应影响治疗依从性[5]。

1.荟萃分析：传统GLP-1RA尿酸降幅有限

一项分析超过1000项研究，最终纳入17项研究的荟萃分析，系统评估了传统GLP-1RA对血清尿酸浓度的影响，结果显示：

自身前后比较：传统GLP-1RA治疗后，血清尿酸平均下降0.341mg/dL（约20.3μmol/L，P<0.001），具有统计学显著性[4]。

与安慰剂比较：传统GLP-1RA组与安慰剂组相比，血清尿酸降幅的差异为-0.455mg/dL（约-27.1μmol/L），但未达到统计学显著性（P=0.079）[4]。

与其他活性药物比较：活性对照组（包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂）降低尿酸的效果显著优于传统GLP-1RA组（P<0.001）[4]。

该研究提示，传统GLP-1RA虽然能在治疗前后使尿酸浓度显著下降，但与安慰剂相比并无显著优势，且降尿酸效果弱于SGLT-2抑制剂等药物[4]。这意味着，对于肥胖合并高尿酸血症的患者，单纯使用传统GLP-1RA可能难以实现满意的尿酸控制目标。

2.胃肠道反应：影响治疗依从性的常见挑战

胃肠道不良事件是传统GLP-1RA类药物最常见的不良反应。根据一项多学科专家共识，临床研究数据显示：

发生率：传统GLP-1RA治疗患者中，胃肠道不良事件的发生率通常为40%～70%，部分研究中甚至高达85%。最常见的症状为恶心、呕吐、腹泻和便秘[5]。

停药率：因不良事件导致的永久停药率约为1.6%～6%（安慰剂组<1%）[5]。在真实世界研究中，传统GLP-1RA治疗180天和360天的持续用药率分别仅为40%～60%和34%～67%[5]。

发生特点：胃肠道反应多为轻至中度，主要发生在剂量递增期，通常在达到维持剂量后短期内缓解[5]。

这些胃肠道反应不仅影响患者的生活质量，更成为限制传统GLP-1RA长期应用、导致治疗中断的重要原因[5]。数据显示，GLP-1RA停药后1年内，58.4%的患者出现体重反弹，且初始减重越多者反弹越明显[10]。BMJ的荟萃分析进一步指出，停用体重管理药物后，平均每月体重反弹0.4kg，体重迅速回升，对心血管代谢标志物的有益效应也会逆转[11]。这凸显了提升减重药物患者依从性及维持长期体重管理的必要性。

减重降尿酸如何协同获益？

新一代偏向型GLP-1RA解锁体重综合管理新路径

埃诺格鲁肽是一种环磷酸腺苷（cAMP）偏向型GLP-1RA[6,7]。

部分传统GLP-1RA同时激活环腺苷酸（cAMP）与β-arrestin通路，可能发生受体脱敏，进而对其临床疗效产生影响 [7] 。

图2. 作用机制[6,7,12]

而cAMP偏向型GLP-1RA，能够选择性激活cAMP信号通路，同时减少β-arrestin的募集。埃诺格鲁肽的β-arrestin最大募集量仅为54%～60%，由此避免受体的快速内化与脱敏。这一机制使得埃诺格鲁肽展现出优异的血糖控制效果与体重降低作用*[6,7] 。GLP-1RA降低尿酸的机制主要与其抑制肾近端小管Na+/H+交换体3（NHE3）有关，该作用可碱化尿液、促进尿酸排泄 [4] 。

*体外/动物研究，结果仅供参考

Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验SLIMMER研究评估了埃诺格鲁肽在中国超重/肥胖成人中的疗效与安全性，该研究纳入664名受试者，随机分配至埃诺格鲁肽1.2mg、1.8mg、2.4mg或安慰剂组，每周一次皮下注射 [7] 。

图3 研究设计[7]

1、强效减重，93%患者实现临床显著减重，长效控制，持久调节

埃诺格鲁肽2.4mg治疗48周实现平均体重降幅15.4%（安慰剂矫正后为15.1%），93%患者减重≥5%[7]。

图4 体重随时间的百分比变化[7]

值得注意的是，患者在整个48周治疗期间体重持续下降，未出现平台期。停药7周后随访发现，埃诺格鲁肽2.4mg组体重仅反弹1.25%（约1.1kg，基线体重估算） [7] 。这些数据验证了其「偏向性」机制在减重方面的优势。

2、综合获益，血清尿酸下降52.7μmol/L，肝脏脂肪含量降低53.1%

除减重外，在代谢获益方面，埃诺格鲁肽2.4mg治疗48周，血清尿酸水平下降52.7μmol/L，而安慰剂组仅下降2.4μmol/L，高尿酸血症发生率在埃诺格鲁肽2.4mg组为10%，安慰剂组则为19%[7]。

表1 埃诺格鲁肽改善肝脂肪含量和尿酸水平[7]

与此同时，SLIMMER研究还发现在基线肝脂肪含量≥8%的受试者中，埃诺格鲁肽2.4mg治疗40周使肝脏脂肪含量（磁共振质子密度脂肪分数，MRI-PDFF）降低53.1%（P<0.05） [7] ，而肝脏脂肪减少有助于减轻脂肪组织炎症与氧化应激、改善胰岛素抵抗，从而助于改善尿酸水平 [3] 。

3、良好的胃肠道耐受性，提升长期依从性

在保持强效减重的同时，埃诺格鲁肽展现出良好的胃肠道耐受性特征。SLIMMER研究提示，埃诺格鲁肽因不良事件导致的停药率仅2.0%，因胃肠道不良反应导致治疗中断的比例仅为0.6%[7]。埃诺格鲁肽2.4mg组中，发生率≥5%的常见不良反应为腹泻（33%）、食欲下降（31%）、恶心（34%）、呕吐（23%），大多为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随时间推移逐渐减少，且腹泻、恶心、呕吐这类胃肠道不良事件的中位持续时间短[7]。

表2 胃肠道不良事件的中位持续时间[7]

良好的耐受性为长期体重管理提供了可持续性保障，使患者能够持续获益于减重和尿酸改善的双重效果。

小结

• 肥胖患者合并高尿酸，管理时需兼顾减重与代谢改善。传统GLP-1RA降尿酸效果有限、胃肠道反应明显，难以满足长期管理需求[4,5,10,11]。
  

• 新一代偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽，在国人Ⅲ期临床研究中以15.4%的减重幅度、93%的减重≥5%应答率，展现出强效减重能力；同时，52.7μmol/L的尿酸降幅及高尿酸血症发生率与安慰剂组相比近乎减半，以及因胃肠道不良反应停药率仅0.6%的良好耐受性，这些数据提示，对于肥胖合并高尿酸血症的患者，选择兼具强效减重与尿酸改善作用的药物，可能符合二者共同的病理生理基础，有助于实现长期减重的综合管理目标[3,7]。
  

• 未来，期待更多高质量研究进一步阐明偏向型GLP-1RA对尿酸代谢的调控机制，并验证其在合并高尿酸血症的肥胖患者中的长期体重管理效果。

参考文献：

[1]中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07): 545-564.

[2]国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院），中华医学会健康管理学分会，《中华健康管理学杂志》编辑委员会. 高尿酸血症与痛风健康管理指南[J]. 中华健康管理学杂志, 2025, 19(09): 669-692.

[3]Gong M, Wen S, Nguyen T, et al. Converging Relationships of Obesity and Hyperuricemia with Special Reference to Metabolic Disorders and Plausible Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:943-962.

[4]Najafi S, et al. The effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on serum uric acid concentration: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol, 2022, 88(8): 3627-3637.

[5]Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

[6]Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide – A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog.Mol Metab. 2023; 75: 101762.

[7]Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

[8]夏依达·乌斯满江, 夏木斯叶·木依都力, 阿迪拉·苏力旦, 等. 高尿酸血症与中心性肥胖关系的研究进展[J]. 中国校医, 2024, 38(8): 627-630.

[9]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.肥胖症诊疗指南（2024年版）,中华消化外科杂志,2024.23(10):1237-1260.

[10]ObesityWeek 2025. ObesityWeek 2025: Highlights from Day 2. CiplaMed. 4 Nov - 7 Nov, 25. Accessed on Thu. 16 Apr 2026

[11]West S, et al. BMJ. 2026 Jan 7;392:e085304.

[12]BiasVantage™ Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

埃诺格鲁肽注射液说明书

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审批号：PP-ECO-CHN-0066

到期日：2028-4-16

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