淋巴瘤：从“临床表现”到“显微镜”

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【病例资料】

患者，女，59岁，淋巴结肿大5年。

【影像资料】

右侧前臂肌腱及肘关节周围病变，符合淋巴瘤。

【病理结果】

1. 大体检查：送检淋巴结穿刺组织2条，长0.9-1cm，灰红质中。

2. 光镜：淋巴结结构破坏，肿瘤细胞呈弥漫性浸润生长，细胞体积大，圆形或卵圆形，可见2-3个小核仁，核分裂多见，未见肿瘤细胞凝固性坏死，背景中可见少量小淋巴细胞浸润。

3. 免疫组化结果:肿瘤细胞CD20(+)，CD3(

- )，CD5(-)，CD10(30%+)，BCL6(80%+)，MUM1(90%+)，C-MYC(80%+)，BCL2(60%+)，CyclinD1(-)，p53(70%弱+)，CD19+)，CD30(肿瘤细胞阳性比例<5%+)，Ki67(90%+)原位杂交结果:EBER(-)

4. 病理诊断:弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型，生发中心来源(Hans模型)，伴C-MYC、BCL2蛋白双表达，推荐补做C-MYC、BCL2基因易位检测。

一．什么是淋巴瘤？

淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴系统，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学分类，淋巴瘤可以分为或期间淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）,是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一。

1.霍奇金淋巴瘤（HL）

HL主要原发于淋巴结，特点是淋巴结的肿大，典型的病理特征是R-S细胞存在于不同类型反应性炎症细胞的特殊背景中，并伴有不同程度的纤维化。WHO 将霍奇金淋巴瘤分为两类：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（ nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma , NLPHL ）和经典型霍奇金淋巴瘤（ classical Hodgkin lymphoma , CHL )。经典型霍奇金淋巴瘤病理组织学特点为炎症背景中存在 Reed - Stermberg 细胞（ R - S 细胞），典型的 R - S 细胞是一种直径15~45μ m 的双核或多核瘤巨细胞，胞质丰富，略嗜酸或嗜碱性，核圆形或椭圆形，双核或多核，双核面对面排列可呈"镜影状"，核仁大而明显。

2.非霍奇金淋巴瘤（NHL）

NHL是一组具有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤，易发生早期远处扩散，包含数十种亚型（如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）。

二．淋巴瘤的常见症状

淋巴瘤早期可能无症状，但随着病情发展，典型表现包括：

1. 无痛性淋巴结肿大：常见于颈部、腋下或腹股沟，肿块质地较硬、活动度差。

2. 全身症状（B症状）：

不明原因发热（体温>38℃，持续数周）。

夜间盗汗（需更换衣物）。

体重减轻（6个月内下降>10%）。

3. 其他表现：疲劳、皮肤瘙痒、胸痛或腹痛（肿瘤压迫器官）。免疫力下降，易感染。

三．淋巴瘤的临床分期

根据Ann Arbor分期系统（最常用）：

Ⅰ期：单组淋巴结或单个器官受累。

Ⅱ期：膈肌同侧两组及以上淋巴结受累。

Ⅲ期：膈肌两侧淋巴结受累。

Ⅳ期：广泛扩散至骨髓、肝、肺等器官。

每期附加“A”（无症状）或“B”（有B症状）

四．诊断

1.病理活检：通过手术切除或穿刺获取淋巴结/病变组

2. 分子分型：通过基因检测（如MYC、BCL2重排）确定亚型，指导精准治疗。

五．弥漫大B细胞淋巴瘤基本知识

本例中的DLBCL是NHL中最常见的一种类型，占35%-40%。多数为原发性，也可以由惰性淋巴瘤进展或转化而来。DLBCL是由中等或大B样淋巴细胞组成的肿瘤，其核大小为正常淋巴细胞2倍以上，弥漫生长。2016版WHO分型根据细胞起源，把DLBCL（NOS）进一步分为生发中心B细胞亚型（germinal center B-cell,GCB）和活化B细胞亚型（activated B-cell,ABC）。

1. 形态学特点

DLBCL的肿瘤细胞体积大，核形态不规则，染色质丰富，核仁明显，胞质嗜碱性或双色性。肿瘤细胞在淋巴结或结外组织中呈弥漫性生长，破坏正常组织结构，常伴血管增生及坏死。例如，原发中枢神经系统的DLBCL可表现为肿瘤细胞围绕血管呈“袖套状”排列。瘤细胞体积较大，形态学可类似中心母细胞或异型性极大的间变型细胞，核分裂易见。

2. 免疫表型

DLBCL细胞表达B细胞标志物如CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX-5，部分病例可异常表达T细胞标志物（如CD4/8）。关键分子标记包括：

• Ki67：高表达（>40%）提示高增殖活性。

• BCL-2/BCL-6/MYC：异常表达与预后相关，BCL-2过表达常见。

• CD10/Bcl-6/Mum-1：用于区分生发中心型（GCB）与非生发中心型（non-GCB）。CD10阳性则为 GCB 型；CD10阴性时，Bcl-6阳性／ Mum-l 阴性则为 GCB 型， Bcl-6阴性或 Bcl-6阳性／Mum-l 阳性则为 ABC 型。以上标记物≥30％肿瘤细胞阳性表达时即判断为阳性。

• C-MYC阳性表达和/或Ki-67指数大于90％时，可建议做Bcl-2、 Bcl-6及 C-MYC基因检测除外"双打击"。

• p53强阳性表达提示TP53基因错义突变可能，后者提示预后差。- 多数 IgH 基因克隆性重排阳性。可伴有多种分子遗传学异常。

六、治疗与预后：个体化策略

1. 一线治疗

R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）：局限期患者3-6疗程联合放疗，进展期需6疗程。

特殊亚型调整：如原发中枢神经系统DLBCL需高剂量甲氨蝶呤，原发睾丸DLBCL需中枢神经系统预防治疗。

2. 复发/难治性DLBCL

嵌合抗原受体 T （CAR-T） 细胞疗法代表了癌症治疗的重大突破，它在血液系统恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功，尤其是在复发/难治性 （R/R） B 细胞恶性肿瘤方面。目前，CD19 和 BCMA 是 CAR-T 细胞疗法中最常见的靶点，但与 CAR-T 细胞疗法相关的不良事件仍是本领域的主要挑战。

七．结语

DLBCL的病理诊断需结合形态学、免疫表型及分子特征，治疗强调分层管理。随着基因组学与免疫治疗的进步，患者生存率已显著提高，但高危亚型仍面临挑战。早期精准诊断、多学科协作及新药研发是未来改善预后的关键。

参考文献：

1. 陈杰、步宏.《临床病理学》，2021年第2版，人民卫生出版社。

2. 刘彤华.《刘彤华诊断病理学》，2018年第4版，人民卫生出版社。

3. 张澎、霍勇.《内科学心血管内科分册》，2016年9月第1版，人民卫生出版社。

4. 葛均波，徐永健，王辰.《内科学》，2018年7月第9版，人民卫生出版社。

5. Zhang X, Zhu L, Zhang H, Chen S, Xiao Y. CAR-T Cell Therapy in Hematological Malignancies: Current Opportunities and Challenges. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:927153.

来源：“大医二院病理科”微信公众号

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