Nat Neurosci：记性断崖式衰退！中山大学唐亚梅/林伟杰/叶小菁揭示AD早期认知损伤新机制

人老了以后容易忘事、糊涂，很多都是因为大脑里的 “垃圾” 清不出去。我们的脑子每天都会产生代谢废物，有一种叫β 淀粉样蛋白的 “坏东西”，如果清理不及时，就会越堆越多，把大脑 “堵坏”，慢慢就变成了阿尔茨海默病。

大脑里本来有一套自带的 “排污系统”，负责把这些垃圾排出去。可很多人还没明显痴呆时，这套系统就已经不好使了，但大家一直不知道到底是哪里坏了、为什么会坏。这项研究就是想弄清楚：大脑的排污系统到底是怎么失灵的，为早点预防和改善记忆衰退找到新方向。

基于此，2026年4月15日，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅、林伟杰、中山大学中山医学院叶小菁研究团队在《nature neuroscience》杂志发表了“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+ -mediated increases in astrocytic cholesterol”，揭示了β淀粉样蛋白通过钙离子调控星形胶质细胞胆固醇，引发AD模型小鼠类淋巴系统功能障碍。

以5xFAD 阿尔茨海默病模型小鼠为对象，揭示Aβ 寡聚体通过激活Gq GPCR引发星形胶质细胞 Ca²⁺过度活跃，上调胆固醇合成，导致AQP4 极性破坏、内吞溶酶体降解，进而引发类淋巴系统功能障碍、Aβ 清除下降与认知损伤；抑制星形胶质细胞 Ca²⁺活性或胆固醇合成（如阿托伐他汀、敲低 Sqle）可恢复类淋巴功能、减轻病理并改善认知，为AD 早期干预提供新靶点。

图一 Aβ引发星形胶质细胞钙活动异常导致AD早期认知下降

作者利用微型在体双光子成像观察发现，4–5月龄的5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠内侧前额叶皮层的星形胶质细胞出现钙离子活动异常增高、同步性紊乱的现象，进一步实验证实这种改变是由 Aβ 寡聚体通过 Gq GPCR 信号通路诱发，并非手术操作带来的假象。

在前扣带回皮层也观察到一致的钙离子异常升高，说明Aβ是AD早期星形胶质细胞钙离子过度活跃的关键诱因。

更重要的是，在模型小鼠中特异性抑制这条异常通路，可以显著改善物体识别、空间记忆、情境记忆等多项认知功能，且不影响运动和情绪；而在正常小鼠中抑制该通路反而会损伤认知，说明这一机制具有疾病特异性。

整体结果表明，Aβ引起的星形胶质细胞钙离子异常，是导致AD早期认知下降的重要原因。

图二 化学遗传学激活星形胶质细胞钙活动会加重AD早期认知损伤

为进一步确立星形胶质细胞Ca²⁺活动与早期认知障碍的因果关系，作者利用化学遗传学特异性升高5xFAD小鼠内侧前额叶皮层星形胶质细胞的Ca²⁺活性，结果显示配体C21可显著增强 Ca²⁺信号并提高 c-Fos 水平，且该效应可被 iβARK 阻断，同时不会引发细胞脱敏；

连续14 天给予 C21可使星形胶质细胞 Ca²⁺活动持续增强并产生累积效应。

行为学实验进一步证实，长期升高星形胶质细胞 Ca²⁺活动会显著加重5xFAD 小鼠在Morris水迷宫中的空间学习与长期记忆障碍，直接证明星形胶质细胞 Ca²⁺过度活跃可恶化 AD 早期认知损伤。

图三 抑制星形胶质细胞胆固醇合成可修复类淋巴并改善认知

为了弄清星形胶质细胞产生的胆固醇在AD早期的作用，作者在模型小鼠脑内特异性敲低胆固醇合成关键基因Sqle，成功降低了星形胶质细胞的胆固醇与脂滴积累。

结果发现，这一操作能恢复类淋巴系统清除功能、修复 AQP4 极性、减少淀粉样蛋白沉积并显著改善小鼠的空间记忆和物体识别能力，且不影响运动与情绪。

更重要的是，这种保护只针对患病小鼠，在正常小鼠中降低胆固醇反而会损伤记忆，说明胆固醇在生理和病理状态下作用不同。

总结

该研究首次揭示Aβ通过钙离子介导星形胶质细胞胆固醇升高，引发类淋巴系统功能障碍这一新机制，为阿尔茨海默病早期认知损伤提供了关键理论解释，并提出抑制星形胶质细胞钙活动与胆固醇合成作为AD防治的全新潜在靶点，具有重要的基础研究与转化价值。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02261-9

小编的话：

你有没有过这样的瞬间：话到嘴边却忘了要说什么，钥匙明明在手里却四处寻找？以前我们把这叫作“年纪大了，记性不好”。

现在，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅、林伟杰与中山大学中山医学院叶小菁团队在《自然·神经科学》上发表的研究告诉我们，这可能是大脑里的“清洁工”累坏了——β淀粉样蛋白这个“垃圾”堆得太多，堵住了清理通道。

所以，当你下次又忘了事，可以把这篇转给家人，然后告诉TA：“别担心，科学家正在想办法，帮我们大脑的保洁系统重新上岗。”

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