120亿美金收购案背后：AOC成为精准医疗的新宠

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（来源：药事纵横）

2月27日，诺华以约120亿美元完成对Avidity Biosciences的收购。这是2026年开年以来生物技术领域最大的一笔交易。诺华CEO Vas Narasimhan直言，Avidity的肌肉靶向抗体-寡核苷酸偶联平台“有潜力带来首创性疗法”。120亿美元，买的是三个处于临床后期的在研药物，更是一项可能改变罕见病治疗格局的技术——抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）。AOC是一种由三部分组成的创新药物：抗体、连接子和寡核苷酸。它巧妙地将抗体的精准靶向能力与寡核苷酸的基因调控功能结合在一起，实现真正意义上的精准治疗。

一、AOC的核心优势：

1.突破递送瓶颈

寡核苷酸药物面临的最大挑战是递送问题。这些带负电的大分子难以跨越细胞膜，且容易被核酸酶降解。AOC通过抗体介导的靶向递送，能够将寡核苷酸精准送达目标细胞，并通过受体介导的内吞作用进入细胞，显著提高了递送效率。

2.拓展治疗范围

传统寡核苷酸药物主要通过GalNAc偶联实现肝靶向递送，临床应用范围受限。AOC将靶向范围从肝脏拓展至肌肉、中枢神经系统、肿瘤等多个组织器官，为治疗更多疾病提供了可能。

3.从“杀伤”到“调控”的范式转变

与ADC的细胞毒性机制不同，AOC通过调控基因表达发挥作用。这意味着AOC不仅可用于癌症治疗，还可用于治疗各种遗传性疾病、神经退行性疾病等。例如，通过诱导外显子跳跃，AOC可以恢复功能性蛋白的表达，为杜氏肌营养不良症等疾病提供治疗可能。

4.更高的安全性潜力

由于AOC的作用机制是调控而非杀伤，理论上其毒性更低。同时，通过精准的靶向递送，AOC可以减少寡核苷酸在非靶组织的暴露，降低脱靶毒性风险。

二、临床数据：

Avidity在2025年AACR年会上公布的del-zota（AOC1044）临床数据引发了业内广泛关注。del-zota是一款靶向TfR1的AOC药物，用于治疗适合外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）患者。结果显示，接受del-zota 5mg/kg（每6周一次）治疗的患者，在多项功能指标上实现了相对于自然病史的显著改善：

4阶爬坡速度：治疗组较基线提升2.1秒，而自然病史对照组下降2.7秒；

10米步行/跑步测试：治疗组提升0.7秒，对照组下降1.5秒；

起立时间：治疗组提升3.2秒，对照组下降1.6秒；

北极星动态评估（NSAA）：治疗组保持稳定，对照组下降2.4分；

上肢功能评分（PUL2.0）：治疗组提升1.5分，对照组下降0.7分。

安全性方面，多数不良反应为轻至中度，主要表现为上呼吸道症状、腹泻、头痛等。

无独有偶，Avidity的另一款AOC药物del-desiran（AOC1001）也在《新英格兰医学杂志》发表了重磅数据。这是一项针对1型肌强直性营养不良症的1/2期临床试验。结果显示：治疗组患者肌肉组织中致病基因DMPK mRNA水平下降37%-46%，而安慰剂组仅下降0.9%；高剂量组患者异常剪接评分改善17%-16%，表明疾病的核心病理机制得到缓解。

三、产业进展：谁在加速奔跑？

Avidity是AOC领域当之无愧的领跑者。除了del-zota和del-desiran，其针对面肩肱型肌营养不良症的AOC1020也已进入II期临床试验，并展现出超过50%的DUX4调控基因下调效果。

Dyne Therapeutics是另一家值得关注的企业。2025年，FDA授予其DYNE-101突破性疗法认定，用于治疗1型肌强直性营养不良症。DYNE-101采用Fab片段（而非全长抗体）靶向TfR1，旨在降低免疫原性风险。Dyne计划于2026年上半年提交加速批准申请，2027年有望实现商业化上市。

在肿瘤治疗领域，Tallac Therapeutics的TAC-001是目前唯一进入临床阶段的AOC候选药物。TAC-001将TLR9激动剂偶联到CD22抗体上，旨在激活B细胞以增强抗肿瘤免疫应答。2025年AACR年会上公布的数据显示，在72例重度预处理（中位6线治疗）的晚期实体瘤患者中，TAC-001展现出良好的安全性和初步抗肿瘤活性——2例患者获得确认的部分缓解，24例患者达到疾病稳定。

下表统计了目前全球进入临床试验的代表性AOC药物。

四、技术挑战：前路依然坎坷

尽管AOC展现出巨大的潜力，但这条道路并非坦途。从文献分析来看，AOC的发展面临多重挑战：

1.免疫原性风险

AOC由抗体和寡核苷酸组成，两者都可能被免疫系统识别为外来物质。非人源化或不完全人源化的抗体可能诱导抗药抗体产生，加速药物清除或中和治疗效果。寡核苷酸也可能通过激活Toll样受体等模式识别受体触发先天免疫应答，引发炎症反应。

2.治疗窗口的平衡

AOC的治疗窗口受到脱靶效应和有效载荷释放效率的双重制约。如果抗体对靶细胞的特异性不足，可能将寡核苷酸递送至非靶组织，导致脱靶基因沉默。反之，如果内化效率不足或溶酶体逃逸效率低下，则需要提高剂量才能达到疗效，进而增加毒性风险。

3.复杂的药代动力学

AOC同时具有大分子抗体和小分子寡核苷酸的特性，其药代动力学非常复杂。抗体通常具有约21天的长半衰期，而寡核苷酸在约2小时内即可被快速代谢。这种差异对药物的体内分布、代谢和清除带来巨大挑战。

4.质量控制的难题

AOC的结构复杂性和异质性给质量控制带来了前所未有的挑战。寡核苷酸与抗体的偶联比例（OAR）、偶联位点分布、游离寡核苷酸含量等都需要精确控制。与ADC相比，AOC中寡核苷酸（通常>10kDa）的体积远大于传统细胞毒性药物（<2kDa），对抗体的理化性质影响更大，需要开发专门的分析方法。

5.耐药性问题

AOC可能面临多种耐药机制，包括抗原逃逸（肿瘤细胞下调靶抗原表达或改变表位构象）、溶酶体降解增强、寡核苷酸稳定性不足以及免疫原性诱导的抗药抗体等。这些机制可能单独或协同作用，降低AOC的长期治疗效果。

五、未来展望：前途光明

尽管面临诸多挑战，AOC的未来依然光明。展望未来，AOC的发展将聚焦于以下几个方向：

1.靶向策略的优化

从目前多款AOC候选药物均靶向TfR1的趋势来看，寻找更多高效的靶点将是扩大AOC应用范围的关键。双特异性抗体、多表位抗体设计以及纳米抗体等新型抗体格式的应用，有望显著提高组织特异性，减少脱靶效应。

2.智能递送系统的开发

通过pH敏感型连接子、酶可裂解连接子以及能够促进溶酶体逃逸的递送系统，提高AOC的细胞内递送效率。例如，通过引入穿膜肽或质子海绵效应，促进寡核苷酸从溶酶体逃逸至细胞质。

3.标准化生产工艺的建立

随着AI驱动的连续流制造和模块化偶联平台的发展，AOC的生产将更加标准化、规模化。这将有助于提高产品一致性、降低生产成本、加速开发进程。

4.适应症的拓展

从目前的研发管线来看，AOC主要聚焦于肌肉疾病和罕见病。未来，AOC的应用范围有望拓展至肿瘤、中枢神经系统疾病、心血管疾病等多个领域。例如，Denali Therapeutics正在开发能够穿透血脑屏障的AOC，用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病。

5.监管框架的完善

随着越来越多的AOC候选药物进入临床试验，监管机构将逐步建立针对AOC的审评标准和质量控制指南。这将为AOC的规范化发展提供政策保障。

结语

从2014年Genentech的THIOAMB™技术，到2021年首个AOC进入临床试验，再到2026年首个AOC有望获批上市，AOC用十余年的时间完成了从概念到临床的跨越。这一新兴技术平台，结合了抗体的精准靶向优势和寡核苷酸的基因调控功能，有望继ADC之后，成为下一代精准治疗的核心技术平台。

当然，技术成熟不等于商业成功。AOC能否真正惠及患者，还需要更多临床数据的验证、更稳健的工艺支撑、以及更完善的监管框架。但至少，那些曾经无药可治的罕见病患者，正在看到一束新的光。

参考文献：

[1] Treatment with del-zota Reversed Disease Progression in Duchenne Muscular Dystrophy. Practical Neurology, March 2026.

[2] Li M, An H, Zhang J, et al. Advances in the pharmaceutical development of antibody-oligonucleotide conjugates. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2025, 107292.

[3] Henry JT, et al. A phase 1/2 trial of TAC-001 in advanced or metastatic solid tumors. AACR Annual Meeting 2025, Abstract CT045.

[4] Dyne Therapeutics Announces FDA Meeting Outcomes. Nasdaq, May 2025.

[5] Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences. Novartis Press Release, February 2026.

[6] Johnson NE, et al. An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1. N Engl J Med, 2026;394(8):763-772.

[7] Tallac Presents First Clinical Data for TAC-001. Tallac Therapeutics Press Release, November 2023.

[8] Dyne Therapeutics Reports Second Quarter 2025 Financial Results. Globe Newswire, July 2025.

[9] Johnson NE, et al. An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1. Stanford Health Care, 2026.

[10] Global Open-Label Extension Study of Del-desiran for the Treatment of DM1.,June 2025.