Cell重磅发布！浙江大学李晓明/董晓武/张岩团队设计新型镇痛分子，实现高效镇痛与低副作用的分离

近日，浙江大学李晓明/董晓武/张岩团队在国际顶级学术期刊《Cell》发表最新研究成果：通过高分辨率结构解析与理性药物设计，成功开发出两种具有Gi蛋白信号偏向性的大麻素1型受体（CB1）激动剂——LZD503和LZD505。在小鼠模型中，这两种新型化合物实现了高效镇痛与低副作用的分离，为开发安全、精准的非阿片类镇痛药物开辟了全新路径。

图形摘要

研究背景

大麻素1型受体（CB1）是中枢神经系统中表达最丰富的G蛋白偶联受体（GPCR）之一，也是开发下一代非阿片类镇痛药的明星靶点。其激活后可同时抑制疼痛信号的上行传递并增强下行抑制，从而产生强效镇痛作用。然而，传统CB1激动剂在发挥镇痛作用的同时，会不加选择地激活所有下游信号通路，导致运动协调障碍、体温降低、成瘾性及耐受等一系列严重不良反应。这种“伤敌一千，自损八百”的效应，如同无法分离的“双刃剑”，长期阻碍了CB1靶向药物的临床应用。

核心设计

为实现这一目标，研究团队采用了结构生物学驱动的理性设计策略。他们首先通过冷冻电镜等技术，解析了CB1受体分别与Gi蛋白和β-arrestin1信号转导复合物的高分辨率三维结构。通过精细比较，团队精准识别出配体结合口袋顶端一组关键的芳香族氨基酸残基，这些残基在与β-arrestin1偶联时，会与传统激动剂产生明显的空间位阻，迫使配体采取“深埋构象”，而这正是副作用产生的结构基础。

基于这一“蓝图”，研究团队对已知的激动剂分子骨架进行了精密的“化学手术”。他们通过引入环丙烷（LZD503）或1-羟基乙基（LZD505）等特定基团，对配体进行空间构型微调，旨在刻意破坏其与上述关键残基的相互作用，使其无法进入那个通往副作用的“深埋口袋”，从而稳定在有利于Gi蛋白偶联的受体构象。

实验验证

关键的冷冻电镜结构分析证实，LZD503和LZD505与CB1结合后，确实能稳定在促进Gi蛋白结合、而非β-arrestin募集的特异性构象，从结构上验证了其Gi偏向性。功能实验显示，LZD503使β-arrestin1信号募集效能降低64%，效价降低123倍；LZD505则使β-arrestin1信号减弱85倍，同时几乎不影响G蛋白信号。

在多种急、慢性疼痛动物模型中，包括热板试验、福尔马林诱导的炎性痛、完全弗氏佐剂诱导的慢性炎性痛以及保留性神经损伤模型，LZD503和LZD505均表现出与经典激动剂相当的强效镇痛作用，且该作用可被CB1选择性拮抗剂阻断。

更为重要的是，安全性评估取得了令人振奋的突破：

• 耐受性：连续给药7天，LZD503和LZD505未出现明显的镇痛耐受，而传统激动剂FUB则疗效显著下降。

• 成瘾性：在条件性位置偏爱实验中，两种新化合物在镇痛剂量下未显示任何奖赏效应（即成瘾倾向），而吗啡则表现出强烈偏好。

• 其他副作用：对体温和运动协调能力的影响也远小于传统激动剂。

研究意义与未来展望

该研究首次利用G蛋白和arrestin蛋白偶联时受体结合口袋的差异，成功理性设计出偏向性小分子，为非阿片类镇痛药乃至抗焦虑、抗抑郁药物的研发开辟了全新范式。同时，大大深化了对CB1受体激活与信号转导机制的理解，为开发更安全的非阿片类药物提供了明确方向。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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