只治病不成瘾，浙大团队用大麻研发出新型镇痛药

（人民日报健康客户端记者 曹宇悦）能否把大麻的“药效”和“毒性”拆开，让大麻真正安全地为医疗所用，是国际神经科学界和药学界长期未解的难题。4月13日，浙江大学医学院李晓明教授团队联合药学院董晓武教授团队、医学院张岩教授团队在国际顶刊《细胞》发文，原创设计出既具有显著镇痛作用，又能削弱耐药、成瘾等副作用的新型大麻素小分子药物，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。

浙江大学李晓明教授（左二）和团队成员在实验室。浙江大学医学院供图

从2015年起，受到屠呦呦从《肘后备急方》中获得青蒿素研发灵感的启发，李晓明设想，“如果以大麻的药用价值作为切入口，是否可以逆向解析其神经作用机制，并开发新型药物？”自那以后，团队围绕焦虑、抑郁等负性情绪及其与大麻作用的关联接力研究，逐步理清了“大麻素－大脑－情绪”的信号传导路径。

李晓明介绍，大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常，进而引起焦虑、抑郁发生的重要原因，外源性大麻素通过激活杏仁核大麻素1型受体可产生抗抑郁等情绪调控作用，丘脑大麻素1型受体还可调控疼痛的阈值，是大麻中枢镇痛的主要靶点。

大麻素1型受体作为研究中的关键点，其下游存在两条主要信号通路：其中一条路径Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，另一条路径β-arrestin信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。基于此，团队利用人工智能辅助，理性设计出能够“偏向”G蛋白信号通路、同时避免触发β-arrestin通路的全新大麻素小分子化合物，让大麻“既能治病，又不害人”。

“在疗效方面，药代动力学分析显示，理性设计的小分子化合物具有优异的血脑屏障透过性，在多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。在安全性方面，新型药物连续给药7天未见明显的耐受和成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。”李晓明表示，目前团队已将研究推进至大动物模型，正在进一步完善临床前研究，“希望最终能将研究成果真正应用于临床，解除患者的痛苦。”