Immunity | HIV疫苗新突破：成功“唤醒”稀有B细胞并诱导跨中和抗体

获得广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies,bnAbs）一直是HIV疫苗研发的核心目标。然而，这一目标长期面临重大挑战。一方面，bnAbs在自然感染中产生频率极低；另一方面，它们通常来源于极为稀有的B细胞前体，并需要复杂且长期的亲和力成熟过程。因此，传统疫苗策略难以有效诱导此类抗体。近年来，“胚系靶向”（germline-targeting,GT）疫苗设计逐渐成为研究热点。该策略的核心思想是通过设计能够结合未突变祖先抗体（unmutated common ancestor,UCA）的免疫原，优先激活具有潜力发展为bnAbs的稀有B细胞。在多个动物模型及早期临床研究中，GT策略已成功实现对bnAb前体的“启动”（priming）。然而，一个关键问题仍未解决：是否可以在更接近真实免疫环境的“异质群体动物”（outbred animals）中诱导具有中和功能的抗体？

2026年4月14日， Scripps 研究所的Raiees Andrabi、Facundo D. Batista， 宾夕法尼亚大学的George M. Shaw以及哥伦比亚大学的Peter D. Kwong团合作在Immunity上发表了文章Germline-targeting HIV immunogen induces cross-neutralizing antibodies in outbred macaques。 本研究系统展示了一种新型胚系靶向HIV免疫原 Q23-APEX-GT2 的理性设计及其功能验证，并首次在非近交恒河猴（outbred rhesus macaques）中实现了跨中和抗体的诱导。

1.从结构出发优化胚系识别能力

研究团队基于抗体-抗原结构信息，对HIV Env三聚体进行精细工程改造，开发出GT免疫原 Q23-APEX-GT2。该设计的关键目标包括：提高对V2-apex bnAb前体（UCA）的结合能力和扩展可识别的bnAb前体多样性。通过引入关键突变，该免疫原显著增强了对多种人源和猴源UCA的结合能力，同时保持了天然样Env三聚体的结构特征。

2.成功“唤醒”稀有bnAb前体B细胞

在转基因小鼠模型中，Q23-APEX-GT2能够：高效激活稀有V2-apex特异性B细胞；诱导生发中心（germinal center, GC）反应；启动体细胞高变（somatic hypermutation, SHM）。更重要的是，这些B细胞沿着与天然bnAb相似的进化路径发展，显示出良好的免疫引导方向。

3.在复杂免疫环境中的验证

本研究的核心突破在于：在非近交恒河猴（outbred macaques）中验证免疫效果。实验结果显示：所有动物均产生针对V2-apex位点的抗体反应；抗体反应高度聚焦（immunofocused）于目标表位；在仅进行priming免疫的情况下，即可诱导具有一定广度的中和能力（cross-neutralization）。此外，部分动物来源的单克隆抗体能够识别全球多样性的HIV Env三聚体，并对多种tier-2病毒表现出中和活性（尽管整体广度仍处于早期阶段）。

4.长CDRH3驱动的V2-apex识别机制

V2-apex bnAbs 的一个关键特征是具有较长的 CDRH3 （ ≥22 aa ）。本研究发现：疫苗显著富集长 CDRH3 B 细胞（最高可达数十倍）。这些 B 细胞主要来源于特定 D 基因（如 IGHD3-15 ）抗体结合模式与人类 bnAbs 高度一致。结构生物学（ cryo-EM ）进一步证实，疫苗诱导的抗体通过多种结合方式识别 V2-apex 位点，重现了天然 bnAb 的典型结合模式。

5. bona fide V2-apex bnAb前体的定义与验证

本研究进一步对bona fide V2-apex bnAb前体进行了功能性定义，并实现了其体内激活。这些前体具有以下特征：保留V2-apex bnAb的胚系遗传特征；具有长CDRH3结构；在CDRH3中包含典型的负电荷motif（如 EDDY、DDY 等）；能够实现多样化（heterologous）Env结合；并具备至少同源病毒（homologous）的中和能力。这一结果表明，疫苗不仅激活了相关B细胞，还成功引导其向功能性bnAb方向发展。

综上，本研究首次在异质群体非人灵长类模型中证明：单一胚系靶向免疫原即可实现：激活稀有bnAb前体；驱动早期免疫成熟；并诱导跨中和抗体。该研究具有重要意义：验证了 GT 策略在真实免疫背景下的可行性；确立了 V2-apex 作为优先疫苗靶点的潜力；为多步序贯免疫（ prime-boost ）策略奠定基础；为 HIV 疫苗设计提供了可操作的路径。通过精准的结构设计，该研究证明可以在复杂免疫系统中 “ 唤醒 ” 稀有 B 细胞，并引导其向广谱中和抗体方向演化。

本研究由来自美国多家顶尖科研机构的研究团队合作完成，包括 The Scripps Research Institute 、 University of Pennsylvania Perelman School of Medicine 、 Columbia University 、 Ragon Institute 等。论文由 Raiees Andrabi 、 George M. Shaw 、 Peter D. Kwong 和 Facundo D. Batista 共同通讯指导完成。第一作者包括 Nitesh Mishra 、 Bo Liang 等，研究团队长期致力于 HIV 广谱中和抗体及疫苗设计研究，在胚系靶向（ germline-targeting ）疫苗策略及结构免疫学领域具有深厚积累。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.012

制版人： 十一

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