Science：李介夫团队发现血脑屏障新型调控因子

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，我们的大脑中存在血脑屏障（BBB），它是大脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

然而，识别参与血脑屏障分子运动过程的血管内结构，尤其是弄清楚可以用来打开和关闭血脑屏障的分子靶点，将为药物递送提供新的可能性。然而，这一直颇具难度。

2026 年 4 月 9 日，HHMI 珍妮亚研究园区李介夫团队在国际顶尖学术期刊Science上发表题为：Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators 的研究论文。

该研究开发了一种广泛适用的体内蛋白质组学分析方法，并利用该方法在不同生命阶段的小鼠中鉴定出血脑屏障（BBB）通透性的调控因子，发现转运蛋白SLC7A1是维持新生动物血脑屏障完整性的关键蛋白，但在成年动物中并非如此；而透明质酸降解酶HYAL2则对整个生命阶段的血脑屏障完整性都是必需的。该分析方法和分析结果为理解血管生物学提供了一套全面工具。

朱子健（上海交通大学致远学院本科生，现加州大学旧金山分校博士生）、蒋祖志（北京大学元培学院本科生，现加州大学旧金山分校博士生）、王玉璞（珍妮亚研究园区博士后）、张煜翔（上海交通大学致远学院本科生，现约翰霍普金斯大学博士生）等人为论文共同第一作者。

血管网络通过在全身运输营养物质、废物、激素、细胞因子和免疫细胞来控制全身代谢、内稳态和免疫功能。在循环血液与周围组织的交界处，血管腔面在分子运输、信号转导和免疫细胞迁移中发挥着核心作用。血管腔面功能障碍会导致许多危及生命的疾病，包括血栓形成和动脉粥样硬化。脑血管具有紧密封闭且受严格调控的血脑屏障（BBB），能够实现选择性分子运输并维持免疫特权，其高度特化表明其腔面具有独特的分子特征，存在特定的腔面蛋白，是其屏障功能的基础。

鉴于血管腔面在血管生理学和病理学中的关键作用，需要一种方法来全面绘制其体内蛋白质组成和动态变化。对于脑血管而言，这种方法将阐明其血管腔面的蛋白质组学图谱，揭示其在生命全程中的演变——从发育到成年再到衰老，并为研究血管腔面蛋白质如何调控血脑屏障的功能研究提供信息。除此之外，这种方法还可应用于其他器官和物种，为血管生物学提供一种强大的工具。

在这项新研究中，研究团队开发了一种无需基因操作即可对活体血管腔内表面进行蛋白质组学分析的方法，因此该方法有可能广泛应用于任何脊椎动物。简而言之，将一种凝集素偶联的过氧化物酶灌注并锚定在血管腔内表面，以催化邻近蛋白质的生物素化，从而实现后续的蛋白质富集和质谱分析。将该方法应用于小鼠的大脑、肾脏和肠道以及北树鼩，证明了其在不同器官和物种中的广泛适用性。

对小鼠脑血管在发育、成年和衰老过程中的血管腔面蛋白质组进行定量分析，揭示了从发育到成年过渡期间血管生成因子和溶质载体转运蛋白的总体减少，以及衰老过程中的特征性变化，包括代谢交换减少、促炎信号增强和机械适应性受损，以及这些衰老标志的分子基础。

研究团队进一步通过基于蛋白质组学的体内遗传筛选，发现大脑内皮细胞中精氨酸转运蛋白SLC7A1的缺失会导致新生小鼠血脑屏障的渗漏，而成年小鼠则不会。SLC7A1 是一氧化氮合成途径的一部分。一氧化氮合酶Nos3的基因敲除与Slc7a1基因敲除表型相似，这表明一氧化氮合成对于新生小鼠的血脑屏障至关重要，但对于成年小鼠则不然。相反，研究团队在成年期进行的遗传筛选中发现，透明质酸降解酶HYAL2对于整个生命周期中的血脑屏障完整性都是必需的，其降解透明质酸的酶活性至关重要。

总的来说，该研究提出了一种在活体中对血管腔面进行蛋白质组学分析的方法（其可广泛适用于不同器官和物种）以及一个涵盖小鼠大脑血管腔面全生命周期的定量蛋白质组学资源。通过在活体中的遗传扰动和机制研究，进一步确定了两个特定于年龄的血脑屏障调控因子——SLC7A1和HYAL2（前者维持新生小鼠的血脑屏障，后者维持整个生命周期的血脑屏障），并首次将一氧化氮和透明质酸的代谢与血脑屏障的完整性功能直接联系起来。

论文通讯作者李介夫表示，这项研究为我们开辟了两个新途径来打开血脑屏障，从而有望为针对大脑疾病的疗法开发提供新思路。更重要的，这项研究带来的体内蛋白质组学分析方法解决了重大需求，且该非常非常易用，人人都能用。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2100