免疫治疗“上午”打生存期更长？ELCC 2026最新研究再交答案

作者：Tony

免疫治疗给药时间这几年成为热点。而且今年Nature Medicine发表了下午3点前给药比之后大大提高了总生存（OS）之后，这个结果又引发了更多争议。

提前几个小时，差出一年生存？“下午3点前给药”这事靠不靠谱

一些患者依据研究纠结于“怎么劝管床医生上午给用免疫”；还有临床专家表示“当门诊时间到了下午1点，我就会想到这些数据，并考虑是否可以尽快安排仍需接受免疫治疗的患者前往输注中心”……

最近召开的2026年欧洲肺癌大会（ELCC），公布的另一项类似研究（i-TIMES）则给出了不一样的答案：至少在晚期或转移性肺癌中，一天中何时给予药，并不影响总生存期。

广东省人民医院吴一龙教授也在朋友圈中表达了对这项研究的观点：“由欧洲ETOP联合罗氏联合启动的i-TIMES研究，所有数据来源于罗氏8个大型2/3期研究，总共3千多名患者按匹配评分方法，分成12点前（1244例）和12点后（964例），还有一组是跨越12点的（852例），结果是同一天内不同时间段用免疫治疗（不管是单药还是联合治疗）都对生存没有影响，上午组OS 18.5个月对下午组的15.7个月，混合组为18.2个月。看来以后患者不需打破头来争取上午用药了。”

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为什么“免疫治疗上午打还是下午打”会成为一个学术问题？

我们的身体有自己的生物节律。

一天之中，激素水平、免疫活性、代谢状态、炎症反应，都会随着时间发生波动。理论上，这种波动可能影响药物作用，也可能影响肿瘤与免疫系统之间的相互作用。

这也是近年来被越来越多提到的一个概念：时间治疗学。简单说，它关注的是：同一种治疗，在一天中的不同时间使用，效果会不会不一样？

比如免疫治疗是通过调动患者自身免疫系统来发挥作用，如果免疫系统在某个时间段更“活跃”，是否意味着治疗也会在那个时段更有效？

而且近五年的综述和回顾性研究也纷纷提示：免疫治疗，在一天中较早时间给药比较晚时间更好。

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但问题没那么简单

“上午打免疫更好”之所以容易被记住，是因为这是"没有什么代价就有可能提高疗效"的方式，足够简单。

但也有临床专家认为，既往多数支持“上午更优”的证据主要来自回顾性分析——即研究者是回头去看已经接受过治疗的患者，再比较上午给药和下午给药的人群结局是否不同。

这就可能导致研究结果容易受到现实中各种混杂因素影响，比如患者体能状态、输液流程、治疗连续性、医院排班模式和护理节奏等。

也正因如此，本次公布的i-TIMES研究的真正价值，不只是又做了一项“给药时间研究”，而是尝试将这一问题放回更高一级的方法学框架中进行再评估。

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i-TIMES研究是怎么做的？

这项研究并不是简单地看一家医院的经验，而是汇总了8个Ⅱ期或Ⅲ期的国际随机临床试验数据，共纳入了3060例晚期/转移性肺癌患者。

研究按前两个治疗周期的首次给药开始时间，将患者分为：

• 上午组：中午12点前给药（1244例）
• 下午组：中午12点后给药（964例）
• 混合组：有时12点前，有时12点后，存在多次不一致（852例）

更重要的是，研究并不是想去证明哪个时间段更好，而是从非劣效设计思路出发，检验“下午给药是否不劣于上午给药”。换言之，它想回答的并不是“下午是否不好”，而是如果患者无法在上午完成给药，是否会因此付出生存期代价？这是和医生排班、患者就诊、输液安排等更密切相关的问题。

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研究结果说了什么？

在整体人群中，3060例患者的中位随访时间为42.6个月。其中，上午组的OS 为18.5个月，下午组的OS为15.7个月，混合组OS为18.2个月。

不同给药时间OS对比（未匹配）

匹配后最终分析队列为1550例，这是指排除其他干扰因素后，单纯看由“给药时间”带来的影响，结果更具说服力。上午组和下午组的OS为17.3个月vs16.0个月；风险比为(0.925-1.168)。

不同给药时间OS对比（匹配后）

研究达到了其主要研究目标，证明在肺癌患者中，第1个和第2个免疫治疗周期(单药或联合化疗)，下午给药相较上午给药，在OS方面具有非劣效性。

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临床思考：不是“推翻”，而是“降温”

值得强调的是：“非劣效性”≠“完全没有差异”。i-TIMES研究支持的不是“时间完全无关”，而是：在肺癌患者中，一天内静脉给予免疫治疗的时间点不太可能成为影响疗效的独立决定因素。

总体而言，这些发现支持采用灵活且务实的治疗时间安排方式，无论是上午9点打还是下午2点打，至少目前并没有显示出足够大的影响力。

同时，患者和家属也无需再因为“没有挂到上午的号”、“下午输液会不会效果差”、“治疗和工作的时间冲突”等问题而出现不必要的心理负担。

研究还认为，目前正在开发的免疫治疗皮下制剂，可能将最终终止所有与给药时间相关的进一步研究探索。

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那么，Nature Medicine的研究错了吗？

如开头说的发表于Nature Medicine的研究，结论就类似于与下午相比，在上午给予免疫化疗几乎使晚期肺癌患者的无进展生存期(PFS)和OS均接近翻倍。当然这个研究现在有一些争议待解答——2月19日，Nature Medicine发布编辑说明并提出质疑，将在相关问题调查完成根据情况采取适当的编辑处理措施。

此外，一些相类似的观察性研究也支持“时间给药”的观点，但结论并不完全一致，比如：

• 有些研究提示上午给药可能带来更好的生存结局；
• 有研究分析初始给药时点可能是一个值得前瞻性验证的因素；
• 还有研究认为首次给药时点并不显著影响生存，只有在更大比例接受下午给药的患者中，才可能观察到OS下降趋势。

这表明，现阶段这一领域的研究并未形成一致的方向性证据。

而本次i-TIMES研究与既往研究的差异，也未必意味着谁对谁错，更可能提示：当研究从单中心或回顾性场景，进入多中心数据池和更严格的数据统计后，时间效应的真实幅度可能并没有早期观察中那么大。换言之，既往所谓“上午更优”的一部分信号，可能混杂了患者条件更好、诊疗流程更顺畅、依从性更高等因素。

目前很多问题还是需要百家争鸣。况且，医学进步也正是在不断质疑、验证、再确认的循环中实现的。

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小建议：能选择时可“尽早用药”

总体而言，i-TIMES研究并没有终结“时间治疗学”的讨论，但它可能会提高这场讨论的证据门槛。

同时，这项研究不是前瞻性的III期研究，其证据等级也不算很扎实。而且从最终数据看，证明晚给药非劣于早给药，但数据整体差异不大，至少很难说，哪个时间给药要好得多。

因此，对广大患者而言，具备条件的话，还是会建议早用免疫治疗。而且随着皮下注射剂型的逐渐上市，给药时机愈发可以选择，所以哪怕有一点点可能给药时间有影响，也可以试一试。

图源：包图网

参考文献

https://www.esmo.org/meeting-calendar/european-lung-cancer-congress-2026

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