上海
人胚胎干细胞 （ hESC ） 具 有 无限 自我更新 （ self-renewal ） 和多 能 性 （ pluripotency ） 两大特性 ， 是研究 人类早期 胚胎发育和人类疾病的重要工具 。 然而， hESC 特性的分子调控机制尚未被完全阐明 。目前 ， 已知外源性生长因子 （如 bFGF 、 TGF-β ） 对维持 始发态 （ primed ） hESC 多能性 至关重要 。 然而， 对所需的 内源性信号通路却鲜有探索。
近日，上海交通大学医学院 / 中科院上海营养与健康研究所金颖团队 在 Nature Communications 杂志 发表题为 Endogenous VEGF signaling acts as a guardian of human primed pluripotency 的 研究 论文 ， 首次揭示了内源性 VEGF 信号通路作为 “ 守护者 ” 在维持始发态 hESC 多能性中的关键作用，并阐明了其通过 激活 多能干细胞 核心转录因子 NANOG 表达和抑制 BMP 信号通路 维持 hESC 自我更新和 阻止 胚外 滋养层 分化的分子机制。
研究团队 通过对 小分子 抑制剂 的 筛选 ， 发现 VEGF 受体（ VEGF R ） 抑制剂处理 始发态 hESC 可导致 其 迅速退出自我更新状态 和 发生 均质 分化 。进一步研究发现， VEGF 信号通路 仅 在始发态 hESC 中 高度 活化， 启动 分化后活性迅速 下 降 。 在原始态 hESC 中该信号通路 则处于 静息 状态。这一发现提示 VEGF 信号通路 特异性 地 在始发态多能性维持中发挥 关键 作用。 进一步研究发现， VEGFR 抑制剂 处理 、过表达可溶性 VEGF 受体 sFLT1/ sKDR 及 CRISPR 介 导的 VEGFR1/2 双敲除 三种策略 引起的 VEGF 信号通路 失活都导致 hESC 退出 多能 状态 ， 发生 向 胚外 滋养层 方向的 分化。反之， 在 hESC 中 过表达 VEGF 信号通路的配体 VEGFA165 则能 抑制 胚外 滋养层 的 分化，证实了 VEGF 信号通路在维持人始发态多能性和抑制滋养层 谱系分化中的核心作用。
该团队的研究发现 VEGF 信号通路通过双重调控 机制 实现 维持 始发态 hESC 特性：一方面 防止 BMP 信号通 路 的过度激活 ， 阻断滋养层谱系的分化； 另一方面激活 NANOG 的表达 ，维持多能性基因的表达 。功能实验证实， NANOG 过表达能够显著 抑制 VEGF 通路 失活所导致的多能性丧失和滋养层分化表型。 ChIP -seq 和 ChIP -qPCR 分析 结果表明 NANOG 能够直接结合于 BMP 通路成员和滋养层关键基因的调控区域，从而抑制其转录激活。值得注意的是， NANOG 还可结合于 VEGFR2 的调控区域， 激活该受体的表达， 形成 NANOG-VEGF 信号通路的正反馈调控环路，协同维持始发态 hESC 多能性。
VEGF 通路 在 人始发态多能性 维持 中的功能及机制
该研究不仅揭示了内源性VEGF信号通路作为始发态多能性“守护者”的全新功能，也为解析信号通路与转录因子如何协同调控细胞命运决定提供了新视角，并为优化hESC培养体系提供了新思路。
上海交通大学医学院 硕士 研究 生 吴旭、 中国科学院 上海营养与健康研究所 博士 毕业 生 温春 圣 、 上海交通大学医学院 硕士 毕业 生 朱超南为 该 论文 的 共同第一作者， 上海交通大学医学院 李慧 副 研究员 、 金颖 研究员 为 该研究的 共同通讯作者 。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70526-9
制版人： 十一
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