寡转移非小细胞肺癌的治疗：ASTRO/ESTRO 临床实践指南

核心观点提炼

这份ASTRO/ESTRO联合指南为寡转移非小细胞肺癌的管理提供了基于证据的推荐，核心观点可概括如下：

核心原则：多学科与以患者为中心

所有治疗决策都必须采用多学科团队方法，并强调与患者及其家属的共同决策，充分考虑患者的治疗目标和偏好。这是贯穿始终的最强推荐。

患者筛选：影像学定义与严格标准

定义：寡转移状态定义为≤5个远处转移灶。尽管指南采纳了5个的上限，但强调大多数临床试验入组的患者实际为1-2个转移灶，这应在决策中考虑。

分期：必须进行高质量影像学评估，推荐全身FDG PET-CT和颅脑增强MRI，以准确识别所有病灶并排除广泛转移。

适用性：仅当所有已知病灶（包括原发肿瘤、区域淋巴结和转移灶）在技术上可行且临床安全地接受根治性局部治疗时，才推荐该策略。

突变状态：无论是否存在驱动基因突变（如EGFR），都可讨论局部治疗。

局部治疗方式：放疗与手术的选择

唯二推荐方式：放疗和手术是仅有的两种被推荐用于根治性局部治疗的主要方式。

选择原则：

优先选择放疗的情况：①需要治疗多个器官系统；②临床需要最小化全身治疗的中断时间。

优先选择手术的情况：需要获取大块组织样本进行分子检测以指导后续全身治疗。

微创技术：强烈推荐使用高度适形放疗和微创手术技术以降低并发症。

治疗序贯与时机

同步寡转移（新发） ：推荐在开始根治性局部治疗前，先进行至少3个月的全身治疗。这有助于筛选出生物学行为良好（疾病稳定或缓解）的患者，避免对快速进展的患者进行不必要的局部治疗。

症状性病灶：对于引起症状的转移灶（如脑转移、即将骨折的骨转移），应优先进行前期局部治疗以快速缓解症状。

维持治疗：完成局部治疗后，条件性推荐继续进行全身维持治疗。

放疗技术与剂量

技术要求：必须采用高度适形的放疗技术，包括运动管理、图像引导和逆向计划，以确保精准治疗并保护正常组织。

剂量目标：目标是实现持久局部控制（2年局部控制率≥85%）。

生物等效剂量：推荐使用高BED（通常BED10 > 75 Gy）以实现最佳控制；在与全身治疗联合时，BED10在50-75 Gy范围也可接受。

进展后管理

广泛进展：对于治疗后出现广泛进展的患者，首选更换全身治疗。

再次寡进展/复发：对于仅出现有限新病灶或原有病灶局部进展（寡进展）的患者，条件性推荐可以考虑再次进行局部治疗，以延长当前全身治疗方案的有效时间。这需要多学科团队仔细评估风险与获益。

总体结论：虽然目前缺乏大型III期随机对照试验证实总生存期获益，且许多推荐基于中低质量证据或专家意见，但鉴于该治疗模式的广泛应用，本指南为临床医生筛选合适的寡转移NSCLC患者、选择恰当的治疗方式、优化治疗时机和放疗技术提供了迄今为止最权威的指导框架。未来需要结合生物标志物和现代全身治疗，进一步优化这一策略。

具体内容如下：

### 摘要

**目的：** 本联合指南由美国放射肿瘤学会和欧洲放射治疗与肿瘤学会发起，旨在回顾证据并为颅外寡转移非小细胞肺癌治疗中使用局部治疗提供建议。局部治疗被定义为以根治性意图对所有已知癌症病灶（包括原发肿瘤、区域淋巴结转移和远处转移）进行的综合治疗。

**方法：** ASTRO和ESTRO召集了一个特别工作组，以解决5个关键问题，这些问题聚焦于在寡转移NSCLC管理中使用局部治疗和全身治疗。这些问题涉及使用局部治疗的临床场景、局部与全身治疗结合的序贯与时机、针对寡转移病灶靶向和治疗实施的关键放疗技术，以及局部治疗在寡进展或复发性疾病中的作用。建议基于系统性文献回顾制定，并采用ASTRO指南方法学。

**结果：** 鉴于缺乏显著的随机III期试验，所有关于潜在治疗的决策都强烈推荐采用以患者为中心的多学科方法。只有当所有疾病部位（定义为5个或更少的独立病灶）在技术上可行且临床安全时，才考虑将根治性局部治疗纳入治疗方案。对于颅外疾病的同步、异时、寡持续和寡进展状态，给出了关于根治性局部治疗的条件性推荐。放疗和手术是管理寡转移患者唯一推荐的主要根治性局部治疗方式，并提供了选择其中一种的指征。提供了全身治疗和局部治疗结合的序贯推荐。最后，对于使用大分割放疗或立体定向体部放疗作为根治性局部治疗的最佳技术应用，包括剂量和分割方案，提供了多条推荐。

**结论：** 目前，关于局部治疗对寡转移NSCLC总生存期和其他生存结局的临床益处的数据仍然有限。然而，随着支持在寡转移NSCLC中使用局部治疗的数据迅速发展，本指南试图根据现有数据的质量来构建推荐，以便在多学科方法中纳入患者目标和耐受性进行决策。

### 前言

作为放射肿瘤学的领先组织，ASTRO和ESTRO致力于提高护理质量和患者预后。实现这一目标的一个基石是开发和传播基于系统方法评估和分类证据的临床实践指南，同时关注以患者为中心的护理和共同决策。ASTRO和ESTRO在无商业支持的情况下制定和发布指南，成员自愿贡献时间。

**披露政策——** ASTRO有详细的行业关系披露和管理政策，以避免实际、潜在或感知的利益冲突。所有工作组成员都需披露从撰写工作开始前12个月起的行业关系和个人利益。披露需经过审查流程，并由ASTRO利益冲突审查委员会最终批准。为完全透明起见，工作组全面的披露信息包含在本出版物中。同行评审员的披露也经过审查并包含在内（补充材料，附录E1）。正式论文的完整披露政策可在网上查阅。

**工作组成员遴选——** 组织努力避免偏见，并致力于创建一个多元化和包容性的多学科专家组，考虑种族、族裔、性别、经验、实践环境和地理位置。具有相关利益和专业知识的组织及专业学会的代表也受邀加入工作组。

**方法学——** 工作组使用循证方法学，根据美国国家医学院的标准制定指南推荐。从关键问题中识别出的证据使用人群、干预、对照、结局、时间、设置框架进行评估。完成对关键问题的系统性回顾，包括创建证据表，总结工作组用来制定建议的证据基础。表1描述了ASTRO的推荐分级系统。本指南中使用的缩写列表见补充材料附录E2。

*较低质量的证据，包括专家意见，并不意味着推荐是条件性的。指南中涉及的许多重要临床问题不适合进行临床试验，但仍可能就某种治疗或诊断测试的益处明确大于其风险和负担达成共识。

ASTRO的方法学允许使用实施备注，旨在传达临床实用信息，以增强对推荐的理解和应用。尽管每条推荐都根据推荐强度和证据质量进行了分级，但这些分级不应假定扩展到实施备注。

**共识达成——** 共识采用改良的德尔菲法进行评估。工作组成员根据5点李克特量表（从“非常同意”到“非常不同意”）对每条推荐进行保密投票。预设的阈值（≥75%，对于专家意见推荐为≥90%）表示达成共识。未达到此阈值的推荐将被删除或修订。根据工作组或评审员意见修改的推荐，在提交文件批准前会重新进行调查。

**年度评估与更新——** 指南自发布2年后开始每年进行评估，以寻找可能促使指南更新的新的、可能改变实践的研究。此外，ASTRO指南小组委员会将在发布后5年内委托进行替代或重申。

### 引言

过去30年放射肿瘤学领域最激动人心的发展之一，是在寡转移疾病的根治性管理中，将局部治疗添加到全身治疗中。这一方法得益于以下因素的共同作用：IV期背景下全身治疗效果的提高、更精细和敏感的影像学发展，以及立体定向体部放疗/立体定向消融放疗（在本指南中可互换使用）的发展，为转移灶和原发灶提供了多种放疗选择。随着越来越多的放射肿瘤学家和多学科团队超越姑息目的，为这一晚期寡转移人群使用局部治疗，支持这种策略的证据需要得到仔细评估。除其他癌症外，非小细胞肺癌的研究结果在建立高质量证据和对局部治疗用于晚期疾病根治性治疗方面起到了引领作用。通过这份联合指南，ASTRO和ESTRO旨在总结支持将局部治疗纳入IV期NSCLC患者标准治疗模式的证据，为使用局部治疗治疗寡转移NSCLC提供建议。

自Hellman和Weichselbaum在1990年代中期提出实体恶性肿瘤中存在一种中间状态的寡转移，以及利用局部治疗管理寡转移患者的潜力以来，放射肿瘤学家和其他局部治疗专家越来越主动地识别支持这种方法的临床场景。我们外科肿瘤学同事在寡转移结直肠癌和肉瘤方面的早期干预经验报告称，在一组原本被归类为“姑息性”的患者中，生存期比预期更长，并且长期无疾病进展。此后，在NSCLC领域的前瞻性和随机对照试验在推进我们对寡转移背景下使用局部治疗的理解方面可能是最成功的。本指南在提及寡转移状态时使用了几个术语：寡复发、寡进展和寡持续。寡复发是指在停止全身治疗的患者中，有限数量的转移灶普遍生长。对于正在接受积极全身治疗的寡转移患者，如果当前影像学显示有限数量的现有和/或新发部位出现疾病进展，则视为寡进展；如果当前影像学显示现有有限疾病对治疗保持稳定或部分缓解，则视为寡持续。

然而，与任何颠覆性和创新性治疗模式一样，人们担心在充分理解某种治疗方法对每个患者群体的风险、益处和整体影响之前，这种模式已被广泛采用。在寡转移NSCLC中使用放疗和其他局部治疗可能就是这样。一项全球性调查表明，到2010年，大多数接受调查的医生已广泛采用SBRT和其他技术治疗寡转移，而那时还没有任何前瞻性证据。然而，即使在今天，在免疫治疗时代，还没有完成支持放疗或其他局部治疗方法管理寡转移NSCLC的随机对照试验。因此，ASTRO和ESTRO认为，作为领先的放射肿瘤学组织，共同制定一份临床实践指南以提供关于使用局部疗法治疗寡转移NSCLC的适应症、证据质量以及专家信心的程度是责无旁贷的。

在研究和制定这些推荐的过程中，几个基本的临床管理策略变得显而易见，并在指南中得到了强调。在工作组的一致支持下，确定在决定寡转移NSCLC管理中联合和全身治疗的作用和使用时，必须采用多学科团队方法。具体来说，在选定最终治疗方案前，应通过适当的转诊、共同决策（包括优先考虑患者对治疗方案的偏好）和以患者为中心的讨论，听取所有参与NSCLC诊断和治疗的相关学科和团队的意见。此外，在寡转移NSCLC中使用局部治疗的目标是协助对所有疾病部位进行根治性管理，旨在实现肿瘤的持久控制，以改善无进展生存期、总生存期、至复发时间和生活质量，同时平衡其管理带来的潜在毒性。由于局部和全身治疗的最佳顺序以及原发灶和转移灶最佳根治性局部治疗方法存在不确定性，症状性病变在寡转移情况下被优先考虑使用局部治疗，以实现快速和持久的姑息效果。最后，与其他肿瘤情况一样，必须做出重大努力，确保关于使用局部治疗治疗寡转移NSCLC的决定平等适用于所有患者，以避免任何健康差异。

### 方法

**工作组组成**

工作组由来自美国和欧洲的多学科团队组成，包括放射肿瘤学家、肿瘤内科医生、外科肿瘤学家、放射肿瘤学住院医师、肺病学家、胸外科医生、医学物理师和一名患者代表。

**文件审查与批准**

该指南由18名官方同行评审员（附录E1）审查并相应修改。修改后的指南于2022年10月至11月在ASTRO网站上公开征求意见。最终指南经ASTRO董事会、ESTRO指南委员会批准，并得到加拿大放射肿瘤学协会和澳大利亚和新西兰放射学家皇家学院的认可。

**证据回顾**

对Ovid MEDLINE数据库中2006年1月至2022年2月期间发表的人类参与者研究进行了系统性检索。关键问题的研究类型均被纳入，但关键问题1仅限于随机对照试验。支持关键问题2至5的回顾性研究排除了患者少于50例的研究。纳入标准要求研究涉及被诊断为寡转移NSCLC的成年人。对于数据有限的特定子问题，依赖专家意见来支持推荐，反映在这些情况下引用的低质量证据中。使用医学主题词和关键搜索词搜索了以下概念：腺癌、大分割、放射、异时性、肿瘤、非小细胞肺、非鳞状、鳞状、寡转移、寡复发和同步。从确定的文献中提取局部治疗的详细信息，特别是手术、介入消融技术和放疗（包括其形式：放射外科、SBRT和SABR）的使用。针对关键问题的其他术语和手动检索补充了电子检索。排除了临床前/非人类研究、卫生经济学和成本分析、大型注册/数据库研究、摘要、综述文章、评论和社论。

工作组用于制定建议的数据总结在补充材料附录E5的证据表中。本文中选择和发表的参考文献具有代表性，并非全部。未包含在证据表中的其他辅助性文章在正文中被引用，但不用于支持推荐。感兴趣的结果列于表2。证据审查中筛选、排除和纳入的文章数量的PRISMA图，以及完整的文献检索策略（包括证据检索参数和纳入/排除标准），请参见补充材料附录E4。

**指南范围**

在制定本指南时，目标是确定所有参与NSCLC患者护理的专家在充分评估转移性NSCLC患者是否适合局部治疗时需要询问的临床关键问题。如果团队遵循这些关键问题作为算法，将提高对使用关键信息和采取正确方法的信心，以确保对患者状况、预后因素和局部管理适应症进行适当审查。我们承认，作为一个相对新兴的领域，与放疗的传统适应症相比，寡转移护理可能没有同样高质量的证据来支持某些治疗模式。然而，我们汇集了一个具有不同背景的专家小组，使我们能够彻底分析和解读现有证据，并从当前可用数据中推断，提出最佳的多学科治疗策略来管理寡转移，重点关注根治性放疗的适应症和实践。本指南仅涉及关键问题中指定的主题。范围之外的许多其他重要问题可能是其他指南的主题。由于涉及颅内转移瘤局部治疗决策的额外复杂性，并考虑到2022年ASTRO脑转移指南，这些推荐侧重于使用局部疗法管理颅外疾病。寡转移NSCLC领域的临床试验和证据基于有或无颅脑转移的颅外转移患者，这些都有助于总肿瘤负荷和寡转移状态的定义。本指南及其关于多模式治疗策略的建议并不区分有和无脑转移的患者。然而，脑转移瘤根治性局部治疗的额外复杂性在专门针对脑转移管理的指南中有所阐述。

**表2 关键问题中使用的PICO元素**

缩写：DMFS = 无远处转移生存期；KQs = 关键问题；NSCLC = 非小细胞肺癌；PICO = 人群、干预、对照、结局；PFS = 无进展生存期；QoL = 生活质量；RFA = 射频消融；RT = 放疗；SABR = 立体定向消融放疗；SBRT = 立体定向体部放疗；SRS = 立体定向放射外科。

### 关键问题1：选择患者进行根治性全身+局部治疗的患者/疾病特征（表3）

支持关键问题1建议的数据见补充材料附录E5中的证据表。

**问题：选择寡转移NSCLC患者进行根治性全身和局部治疗的最佳患者/疾病特征是什么？**

寡转移NSCLC代表一种复杂且不断演变的疾病实体，需要多学科方法进行诊断、治疗和随访，以及共同决策，首先也是最重要的是患者及其家属以及具有全身和局部治疗专业知识的肿瘤学家。NSCLC患者可能同时出现多个、有时是惰性的原发性癌症，必须尽可能在临床和病理上将其与真正的转移性NSCLC表型区分开来。因此，在初次诊断或经过一段无病间隔期后出现多发性肺部病灶的NSCLC患者中，应尝试区分真正的寡转移NSCLC与同时性或重复性原发性NSCLC肿瘤。如果影像学和病理学检查无法区分两者，患者可被视为同时性多原发癌并据此进行治疗。此外，重要的是要承认，大多数现有证据来自体能状态良好（最常见的是ECOG 0或1）的寡转移NSCLC患者。接受全身治疗后ECOG评分为2的患者也可考虑进行根治性局部治疗。

由于现有文献中对如何定义NSCLC寡转移存在差异，且迄今为止仍缺乏生物标志物，因此适当影像学检查的重要性怎么强调都不为过。不同组织已发布推荐，包括ESMO、NCCN和EORTC。所有这些组织都推荐至少进行增强胸部及上腹部CT扫描，但更倾向于进行全身18-氟脱氧葡萄糖PET-CT扫描。此外，推荐进行脑部磁共振成像，尤其是在有神经系统症状时。在特定适应症下，可进行专用骨扫描、全身MRI或PET-MRI。NCCN也主张尽可能对转移灶进行病理确认，EORTC在同步NSCLC寡转移的背景下也提出了此推荐。转移性疾病状态可通过至少对一个病灶进行活检来验证，并假定其他可疑部位代表相同的疾病过程。图1是一个算法，用于确定支持对寡转移NSCLC患者使用局部治疗的最佳临床情景。

**表3 关键问题1：用于根治性全身和局部治疗的患者/疾病特征**

类似地，大多数证据涉及表现为同步寡转移的NSCLC患者。同步寡转移是指在NSCLC初次诊断时新发出现的寡转移。虽然无病间隔期的存在区分了异时性和同步性寡转移，但对所需无病间隔期的长度没有正式定义，临床试验中使用了3个月和6个月两种间隔期。此外，即使在同步寡转移和寡持续性疾病之间做了区分，一些试验确实包含了两种类型的寡转移。在NSCLC的寡转移定义中，通常接受多达5个转移灶，但随机对照试验和注册研究的报告包含了可变的转移灶最大数量，且这些试验和报告中实际纳入的大多数患者转移灶数量限于1或2个，除了一项试验中，接受放疗治疗的患者中近一半有多达4个病灶。后一项试验包括可用靶向疗法治疗（表皮生长因子受体阳性）的晚期NSCLC，这是一种与更长生存期相关的疾病实体，因此具有不同的预后轨迹。预计大多数考虑进行局部治疗的NSCLC患者将不超过2个转移部位。

除转移灶外，还必须考虑对原发肿瘤和纵隔淋巴结进行局部区域治疗，这些病灶在诱导全身治疗后残留，可通过再分期CT和/或PET上存在的代谢活性病灶来清晰识别和界定。虽然大多数试验关注转移灶，但一些寡转移研究要求在入组前控制原发肿瘤，而另一些研究则将原发肿瘤和区域淋巴结视为需通过局部治疗处理的疾病的一部分，将其计入要治疗的病灶数量或不计入。众所周知，胸内疾病的范围具有很强预后意义，推荐对原发肿瘤和相关受累区域淋巴结转移进行根治性局部区域治疗。虽然历史上常区分位于脑内和颅外的转移灶，但现在普遍倾向于整体考虑患者及其疾病，将颅内外疾病均纳入寡转移状态。还应强调的是，无论病灶数量多少，其大小和位置都很重要，因为大的病灶可能无法被根治性或安全地靶向治疗。此外，起源于特定部位的一些转移灶，如胸膜、心包、肠系膜或腹膜，可能不容易通过放疗或手术进行靶向治疗。通常，这些部位的转移性疾病与广泛的转移播散相关，使得在这些情况下的局部治疗意义较小。

最后，特别是考虑到局部治疗以根治性意图用于寡转移管理的初步性质，在患者及其家属就护理目标讨论获益与风险是共同决策的关键部分。有许多因素影响治疗决策，个体患者的偏好是异质性的，并因这些因素而异。“可耐受”是相对的，生活质量不仅仅是控制副作用。作为医疗专业人员，我们的目标应该是让患者能够生活并发挥作用，并确定这种意义对每个患者来说是如何独特的。因此，医疗团队与患者/家属之间的这些共同讨论对于恰当地使用关键问题1和所有其他关键问题的推荐至关重要。最终，我们最强烈的推荐在于NSCLC多学科团队内部以及患者及其家属和照护者之间的共同决策。对在寡转移中使用局部治疗的支持相对有限，导致条件性共识，这是由于缺乏支持这些方法的大型II/III期研究，以及这些方法在其他原发癌的寡转移条件下未获成功（例如，NRG-BR002的研究结果）。

### 关键问题2：管理寡转移NSCLC的局部治疗方式选择标准（表4）

支持关键问题2建议的数据见补充材料附录E5中的证据表。

**问题：管理寡转移NSCLC患者时，选择局部治疗方式的标准是什么？**

关键问题1阐述了在NSCLC寡转移中使用局部治疗的适应症。关键问题2则处理如果患者决定接受局部治疗，具体治疗方式的证据。现有证据表明，根治性局部治疗在寡转移中是安全有效的，且放疗和手术都是可行的选择。工作组的共识是，没有发表的证据直接以统一的方式支持使用根治性局部治疗，尽管放疗是临床试验中最常用的局部治疗方式。在此背景下，通过推断放疗和手术或单独放疗均被证明是有效方式的研究，并考虑若干关键临床因素，制定了以下推荐。共识是，局部治疗的选择应在多学科评估下进行，无论是在肿瘤委员会环境中，还是在外科和非外科专家之间以协作方式进行。

**表4 关键问题2：寡转移NSCLC的局部治疗方式选择标准**

*放疗和手术作为根治性局部治疗的证据质量不同，对多学科决策有影响，详见正文描述。

根据工作组共识，当需要治疗多个器官系统或多个病灶，且放疗疗程可以组合以减少全身治疗的中断并减轻患者的后勤负担时，强烈推荐放疗。当手术是可行的替代方案时，应主要考虑在可实现根治性剂量且不超出周围正常组织剂量耐受的情况下进行放疗。当正常组织约束严重限制了可给予的放疗剂量时，可以考虑其他根治性局部治疗方式。在特定情况下也应讨论放疗和手术的联合方法。这种情况的一个例子是多发性肺部病灶以及脊髓、食道和/或肠道的累积点剂量。另一种混合情景可能出现在复杂的寡转移性骨病变中，例如承重骨的病理性骨折或导致脊髓压迫的椎体压缩性骨折，其中需要联合方法。在治疗胸部中央或超中央型疾病、较大病灶以及与新型全身治疗联合使用时，应特别注意放疗总剂量和单次剂量。此外，在存在炎症和纤维化状况的临床场景中，应仔细考虑放疗用于NSCLC寡转移的可行性和适用性。未来的研究应侧重于建立客观数据，根据治疗方式的选择对患者进行预后分层。图2是在寡转移NSCLC的整体管理中，选择放疗与手术与其他根治性局部治疗方式的算法。

关于手术，所有陈述均从肺癌切除术的总体文献中推断而来，主要是在局限期背景下，并且在寡转移背景下没有直接支持性文献。然而，共识是，鉴于在这种情况下手术的作用是长期疾病控制，可以纳入类似的模式。就像在原发性肺癌的治疗中一样，患者在短期内耐受手术切除的能力以及与生活质量相关的长期耐受能力至关重要。此外，这些陈述适用于手术用作根治性局部治疗方法时，而非用于姑息目的。工作组达成共识，理想情况下，肿瘤手术应使用微创方法进行。这种模式可以降低并发症风险并最大限度地减少全身治疗的中断时间，特别是在老年患者和有相关合并症的患者中。手术应由常规切除早期和更广泛的原发性肺癌和/或具有可切除转移部位管理经验的外科医生进行。

关于疾病的解剖部位，根据工作组共识，手术在处理肺部原发灶、肺和纵隔转移灶、肾上腺转移灶和脑转移瘤方面的作用很大，通常在多模式治疗背景下。此外，尽管SBRT通常是处理骨转移灶最务实的方法，但当对骨或脊柱病灶进行手术时，如果这些病灶是寡转移，其意图仍可能是根治性的。采用姑息方法和消融意图的实例是紧急干预即将发生的病理性骨折或脊髓压迫，在这种情况下，立即手术后再进行放疗是有效的。放疗联合介入放射学干预如骨水泥成形术/后凸成形术在这种情况下也有效。多学科方法通常能实现即刻姑息，随后进行全面的消融。

对于原发肿瘤或肺/纵隔转移，应考虑肺切除的范围，要考虑到后续全身治疗的可能性，以及对肺部其他区域进行当前或未来局部治疗的需求；在此背景下，大多数临床情况应避免全肺切除术。此外，应使用体能评分、风险评估评分和肺功能测试仔细评估相关考量，包括围手术期和长期耐受手术的适宜性。值得注意的是，有两项试验确立了亚肺叶切除不劣于肺叶切除。因此，这些类似的模式很可能适用于转移性环境中具有与这两项试验中相似大小/位置特征的肺部病变。

骨转移的手术计划应涉及在骨肿瘤切除方面具有丰富经验的骨科和/或神经外科专家。肝切除术也应优先由使用开放和微创肝脏手术技术进行肝肿瘤切除方面经验丰富的外科医生执行。在选择手术和非手术方法时，应仔细考虑手术对延迟或阻止其他关键治疗的潜在影响。考虑到手术计划和术后恢复的时间框架，除非手术是明显优于其他非手术选择的治疗选择，否则应避免对多个受累部位进行手术，因为可能会影响相关的全身治疗。在存在冲突推荐的情况下，建议由多学科团队进行讨论，以决定应优先考虑哪项推荐。此外，在这些情况下，联合方法可能最合适。最后，当同时考虑放疗和手术时，支持关键问题2推荐2的证据质量为“中”。然而，单独来看，有4项随机对照试验评估了放疗在寡转移NSCLC患者中的应用，其中3项专门使用了放疗。手术仅在一项随机对照试验中与放疗一起被评估。放疗与手术在纳入研究数量上的这种差异应在与患者的沟通和多学科决策过程中予以考虑。

支持将介入性转移灶消融作为寡转移NSCLC患者多模式治疗策略中根治性局部治疗方式的数据较弱，因为替代方式未被纳入研究方案，也未在已完成的证明消融方法在PFS和OS方面获益的随机对照试验中使用。介入方法确实有一个潜在优势，即允许在消融手术的同时获取组织，因此在既需要治疗又需要额外诊断组织的情况下，一次手术可同时完成诊断和治疗。然而，由于局部消融治疗的基本范式是在特定临床场景中提供最佳方式，针对个体患者的决策可以通过多学科团队的讨论，逐案考虑。

### 关键问题3：寡转移NSCLC治疗方法的序贯和时机（表5）

支持关键问题3建议的数据见补充材料附录E5中的证据表。

**问题：对于寡转移NSCLC患者，全身治疗和根治性局部治疗的适当序贯和时机是什么？**

对于NSCLC同步寡转移患者，诱导全身治疗的最佳持续时间尚未在随机对照试验中进行研究。然而，在两项随机对照试验以及多项前瞻性系列研究中，患者在考虑进行根治性局部治疗前，至少接受了3个月的IV期NSCLC标准全身治疗。在一项仅纳入EGFR外显子19/21突变亚洲人群的随机对照试验中，比较了单独使用第一代TKI与对所有转移灶进行SBRT后使用TKI。尽管现有证据质量中等，但推荐开始至少3个月的最佳转移性疾病全身治疗以评估反应和治疗耐受性，之后再进行根治性局部治疗。全身治疗可包括针对可操作基因组改变的NSCLC的靶向药物、化疗和/或免疫检查点抑制剂。至少3个月的全身治疗使患者在此期间有可能因对治疗完全缓解或癌症进展而保持接受寡转移局部治疗的资格。两者都会限制局部治疗的潜在临床获益。

患者可能有多个器官的远处转移，导致各种症状。一些转移部位可能危及生命，可能需要在全身治疗之前进行局部治疗。在一项前瞻性研究中，有症状脑转移的寡转移NSCLC患者可以接受前期局部脑放疗。在两项随机对照试验中，如果可能，使用了立体定向技术进行根治性放疗剂量。在寡转移NSCLC背景下，有症状的脑转移根据当前指南接受前期根治性局部治疗，即放射外科、分次立体定向放疗或神经外科切除，然后进行放射外科。

**表5 关键问题3：寡转移NSCLC治疗方法的序贯和时机**

由于大多数免疫检查点抑制剂的半衰期较长，在放疗期间暂停这些药物可能没有必要。相反，化疗和许多TKI的半衰期较短，如果担心毒性重叠，可能允许在放疗期间暂时暂停。没有随机对照试验调查在根治性放疗期间暂停全身治疗的必要性。毒性可能是一个问题，特别是考虑到许多可用的新药尚未与多部位放疗联合使用。然而，来自6项试验的数据表明，在特定情况下，在放疗期间继续全身治疗可能是安全的。在一项随机对照试验中，接受第一代TKI或培美曲塞治疗的患者在根治性局部治疗期间继续此治疗，并在此后继续。在另一项试验中，全身治疗在根治性放疗期间和维持治疗中继续进行。另一项研究随机分配了同期与序贯SBRT和伊匹木单抗及纳武单抗，并在之后继续免疫治疗。在另一项前瞻性评估中，第一代TKI在肺转移灶SBRT期间继续使用，然后继续使用。来自中国和韩国的试验中，立体定向放射外科或微波消融穿插在化疗周期之间。鉴于全身治疗、局部治疗方式和寡转移灶解剖位置的众多不同组合，应在多学科团队中讨论在寡转移灶根治性治疗期间暂时暂停全身治疗与同期继续全身治疗的潜在需求，主要与主治肿瘤内科医生、提供局部治疗的医生以及患者讨论。这确保了限制因与抗癌疗法重叠而增加毒性的潜在风险，同时平衡与抗癌疗法序贯给药相关的潜在疗效下降。

在根治性局部治疗后进行维持全身治疗是有条件推荐的，需在与患者讨论风险-获益比后进行。两项随机对照试验分别允许或强制在寡转移根治性局部治疗后进行维持全身治疗。根据IV期NSCLC患者的标准治疗建议，可向患者提供寡转移治疗后维持治疗。同样，接受针对可操作基因组改变的靶向治疗的患者，可在根治性局部治疗后恢复治疗，除非存在毒性担忧，如肺炎。图1还提供了一个算法，用于在多学科团队支持对寡转移NSCLC患者添加局部治疗时，优化全身和局部治疗的序贯。

### 关键问题4：寡转移NSCLC的放疗剂量分割方案、计划和实施技术（表6）

支持关键问题4建议的数据见补充材料附录E5中的证据表。

**问题：对于寡转移NSCLC患者，放疗的最佳剂量分割方案、计划和实施技术是什么？**

**表6 关键问题4：寡转移NSCLC的放疗剂量分割方案、计划和实施技术**

为最佳地管理寡转移NSCLC，仔细的分期可以确定转移灶的位置、体积、数量，如果系列影像可用的话，还可以确定其生长速率，以确保所有转移性疾病部位都得到处理。这些非侵入性分期方式应在基线时包括FDG PET-CT和脑MRI，以指导消融治疗选择、联合治疗或进一步全身治疗的需求。在椎体或肝脏受累的情况下，应使用MRI来定义这些器官中的转移扩散。虽然可以考虑侵入性分期方式，如纵隔淋巴结活检，但在考虑针对肺部原发肿瘤的外科治疗选择时最为必要。多学科肿瘤委员会管理，以评估包括放疗或手术在内的适当局部治疗，可以在有效最大化肿瘤控制的同时，最小化局部治疗的毒性负担。对位于不同解剖位置的多个靶点进行根治性局部放疗可能具有高度复杂性，这需要由放射肿瘤学家、医学物理师和放射治疗师组成的经验丰富的多专业团队。此外，需要对方案和流程进行适当的质量保证，以实现文献中报道的安全性和有效性。

在为各种转移部位和/或原发肺肿瘤设计和实施高剂量、大分割放疗时，需要适当的固定装置，以允许安全、可重复地实施根治性、高剂量放疗，这通常基于机构惯例。可以为需要高精度的区域考虑定制固定装置。对于受呼吸运动影响的靶点，识别呼吸运动并将其纳入放疗计划的方法包括4D-CT扫描、MRI电影和透视。减少呼吸运动影响的其他方法包括屏气、门控、追踪、腹部压迫等。如果靶点在任一方向的运动在肺部≤7mm或在肝脏或腹部≤5mm，通常可以通过4D-CT使用内靶区概念来考虑这种运动。如果靶点在任一方向的运动在肺部>7mm或在肝脏或腹部>5mm，应尝试减少和控制这种运动，或减轻其影响。至少应在每次治疗分次前进行在线图像引导，使用容积成像，并采用与治疗期间相同的呼吸运动补偿。在缺乏实时成像的情况下，可以在每次分次前用kV或MV平面成像评估残余运动。其他方法可用于验证对适当靶区的实施。对于门控技术，可使用表面引导方法或内部替代物来评估定位。也可以使用植入的基准标记来确保依从性，并应在模拟定位前放置以确定可重复性。使用这些措施有助于分次间和分次内的可重复性，可以最小化地理上靠近的转移灶之间潜在的放射野重叠，并可能减少放疗相关毒性。由于可能需要同时或序贯治疗彼此靠近的多个转移性疾病部位，这些方法可以优化持久控制疾病的机会，同时不削弱正常组织保护。

历史上的立体定向体部放疗设计通过三维适形计划进行，产生了极好的局部控制率。在现代逆向计划时代，通过逆向计划方法可以更有效地实施放疗。在呼吸运动区域，逆向计划方法可能存在更大的相互作用效应。为了提高机构间治疗结果的可比性，推荐记录覆盖计划靶区体积相关百分比的剂量以及PTV内的最大剂量，连同所用的边界和GTV运动考虑方法。在计划过程中，特别是在设计针对多个转移性疾病区域的治疗时，应特别注意通过评估计划整体性来观察对串联器官的剂量。

原则上，寡转移灶的治疗旨在实现转移灶的永久局部控制，这需要对所有转移灶给予局部根治性剂量。分析剂量-局部控制关系的研究表明，随着放疗生物等效剂量的增加，局部控制率更高。有必要达到BED ≥ 75 Gy，尽管BED在50 Gy至75 Gy之间也观察到良好的局部控制，特别是与全身治疗联合使用时。这些剂量处方通常指覆盖PTV很高百分比的剂量，PTV内异质性较高的剂量，使得最大剂量达到处方剂量的110%至150%。应使用先进的剂量计算算法，特别是对于肺和其他含气区域。应在满足危及器官约束的前提下，以可实现的最小分次数进行治疗，特别强调串联器官。附录E3突出了多项研究中BED与肿瘤控制之间的关系，以及寡转移NSCLC的解剖部位数量。

### 关键问题5：寡转移NSCLC疾病进展后额外局部治疗的指征（表7）

支持关键问题5建议的数据见补充材料附录E5中的证据表。

**问题：在对寡转移NSCLC采取根治性局部治疗方法后，疾病进展时进行额外局部治疗的指征是什么？**

在对寡转移NSCLC采取根治性局部治疗方法后，疾病复发是常见事件，而新部位疾病复发的发生率似乎主要由预先存在的隐匿性转移灶和肿瘤生物学决定。在有限数量的部位出现疾病进展的患者，可以再次进行局部根治性治疗，目的是延长PFS和/或延迟更换全身治疗。所有这些患者都应在多学科肿瘤委员会进行讨论，考虑因素包括与之前根治性治疗的时间间隔、安全进行一次或多次此类局部治疗的可行性，以及针对特定肺癌亚型的新全身治疗的可用性。在既往治疗过的病灶内出现复发的患者，如果全身治疗选择有限，且局部治疗可以以可接受的毒性进行，也可能有资格进行再治疗。迄今为止，支持对寡进展性疾病进行额外局部挽救治疗的数据非常有限，目前有几项前瞻性研究正在进行中。因此，对该关键问题的推荐主要基于专家意见或低质量证据。也许更重要的是，在这类可能在接受局部挽救治疗选择之前已经接受了大量全身和局部治疗的患者群体中，生活质量考虑可能在多学科团队决策中，特别是与患者及其家属的讨论中，发挥更大的作用。

**表7 关键问题5：疾病进展后额外局部治疗的指征**

### 结论与未来方向

使用局部治疗，包括SBRT/SABR/大分割放疗和/或手术，作为寡转移管理的一部分，代表了这一重要患者群体治疗方式的潜在范式转变。迄今为止支持在寡转移管理中使用局部治疗的最有力数据来自NSCLC患者群体的经验。多项较小的随机II期研究表明，在有和没有可靶向突变的NSCLC人群中，局部治疗可以改善PFS甚至OS。

在人们对这种方法日益认识的同时，我们也认识到，尚无大型随机对照试验完成，以验证局部治疗对寡转移NSCLC患者带来OS获益。之前的所有研究都是在细胞毒性化疗为标准治疗的时代进行的，没有考虑到基于免疫治疗的方案本身可能带来的潜在益处，而无需局部治疗。目前正在评估这些与现代全身治疗协同作用的研究包括NRG-LU002、SARON、SABR-COMET 3和OMEGA。当研究对患者可用时，鼓励入组临床试验。最后，即使强烈期望局部治疗能帮助患有乳腺癌和异时性转移性疾病的患者，NRG-BR002由于在显示局部治疗生存获益方面无效而在中期分析时被终止。随着改进的全身治疗的出现，在寡转移研究试验设计中控制全身治疗将继续揭示治疗的最佳组合。

尽管缺乏更大规模的验证性研究，但在实践中，根治性局部治疗的采用和使用却在增加。这种差异是推动ASTRO/ESTRO制定本指南的驱动力之一。我们的目标包括总结支持寡转移NSCLC局部治疗的现有证据的范围和质量。在此过程中，包含了关于以下方面的推荐：（1）将使患者从局部治疗中获益最大化的临床情景；（2）全身和局部治疗的序贯整合；（3）关于何时最适当地选择放疗和/或手术作为局部治疗方法建议；（4）寡转移NSCLC患者所需的关键放疗参数；以及（5）何时应在寡进展情况下使用局部治疗。因此，在我们等待正在进行试验的结果成熟和完成之际，相当数量的推荐基于低质量证据和/或专家意见。与放射肿瘤学领域的其他努力相比，作为一种相对新兴的方法，在评估寡转移NSCLC局部治疗管理的数据时，这一结果是意料之中的。然而，ASTRO和ESTRO认为该主题足够重要，且治疗模式的采用如此广泛，因此现在提出这些建议以支持患者选择和治疗决策。

最终，我们目前基于影像学标准和病灶数量的寡转移定义，不足以最有效地为那些真正能从局部治疗中获益的寡转移NSCLC患者亚群提供个性化治疗。该领域普遍缺乏针对有限转移性疾病患者的预测和预后生物标志物。在识别出这些生物标志物之前，当前的试验将基于时间点的横断面快照入组患者，这使得难以筛选出需要通过局部治疗来维持疾病持久控制的患者。所有这些缺点最终都将通过更好地从生物学角度了解转移性NSCLC患者在治疗开始前以及治疗后连续的变化情况来解决。在将一些工具整合到我们的寡转移模式之前，它们需要成熟。使用循环肿瘤DNA、微小残留病、功能成像和其他预测和预后寡转移状态的生物标志物仍在发展中。还需要更多数据，特别是来自使用现代全身治疗和局部治疗方法、采用不同序贯和针对不同生物学特性的大型前瞻性试验的数据。

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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