上海
与体细胞和雄性生殖细胞相比，卵子染色体非整倍性高发，这 是导致女性不孕、自然流产或出生缺陷（例如唐氏综合征）的主要原因。染色体能否精确分离，是细胞分裂中遗传物质能否均匀分配给子细胞的关键，直接关系到基因组的稳定与遗传信息的精确传递。 体细胞发生染色体分离错误，会增加癌变的风险 ；而在卵母细胞中，这类错误则会导致不孕或子代先天缺陷。
纺锤体组装检验点（ spindle assembly checkpoint,SAC）是在有丝分裂和减数分裂中维持染色体精确分离、基因组稳定的核心监控机制。在卵母细胞减数分裂过程中， SAC 功能异常是导致非整倍体卵子产生的关键原因。 SAC 监测染色体动粒与纺锤体微管的连接状态。只有当所有动粒与微管实现正确连接后， SAC 才会解除抑制，允许细胞周期进入后期阶段，从而避免染色体出现过早或错误分离。 SAC 的一个重要特征是通过抑制 E3 泛素连接酶 APC/C CDC20 的活性来阻断后期启动，并与 泛素化 过程协同调控，以维持卵母细胞整倍性。然而， 去泛素化是否 与 SAC 功能 及 卵母细胞 非 整倍性 有关 ，目前仍不清楚。
2026 年 3 月 13 日，暨南大学附属广东省第二人民医院 欧湘红、孙青原、周长银、张雪团队 在 Science Advances 在线发表题为 Deubiquitinase USP8 regulates the spindle assembly checkpoint in oocytes 的研究论文，揭示了去泛素化参与卵母细胞SAC调控，与卵母细胞非整倍性产生密切相关。
该研究发现 去泛素化 酶 USP8 缺失加速了卵母细胞减数分裂成熟进程。进一步实验发现 USP8 缺失导致卵母细胞纺锤体组装与染色体排列异常、动粒微管连接缺陷及最终非整倍体卵子的产生。减数分裂进程加速并伴随非整倍体卵子的产生，通常提示 SAC 功能障碍。
有丝分裂检查点复合体（ mitotic checkpoint complex ,MCC）是 SAC 调控中的核心复合体。 MCC 由关键 SAC 蛋白 ——BUBR1 、 BUB3 、 MAD2 和 CDC20 组成。研究发现 USP8 缺失不影响 BUBR1 、 MAD2 和 CDC20 以及其他重要 SAC 因子的蛋白水平，但 BUB3 的蛋白水平显著降低。进一步观察发现 USP8 缺失未 改变 BUB3 在卵母细胞前中期染色体动粒上的定位，但其在动粒上的荧光定位信号强度显著下降。为了进一步确认表型，研究人员进行了挽救实验，通过免疫荧光染色和免疫印迹检测证实，在 USP8 缺失的卵母细胞中表达外源性 USP8 可恢复 BUB3 在动粒上的荧光信号和细胞内总蛋白水平。这表明 USP8 通过影响 BUB3 的蛋白水平调控卵母细胞 SAC 功能。
研究人员进一步检测发现 USP8 与 BUB3 相互作用以维持 BUB3 的蛋白稳定性。在 USP8 缺失的卵母细胞中恢复 BUB3 的水平能挽救 USP8 缺失导致的卵母细胞减数分裂进程加速、纺锤体组装与染色体排列异常以及非整倍体等缺陷。机制研究表明， USP8 通过与 BUB3 相互作用并对其 去泛素化 ，阻止其 经泛素 - 蛋白酶 体途径 降解，从而维持 SAC 活性，防止非整倍体卵子的产生。
综上，该研究不仅证实了去泛素化过程可以参与调控SAC以维持卵母细胞整倍性，而且阐明了USP8通过去泛素化稳定其底物BUB3以调控卵母细胞SAC的分子机制；USP8缺失导致SAC功能异常及非整倍性卵子的产生，这为理解女性不孕、自然流产和出生缺陷的病因提供了新的理论依据。
广东省第二人民医院周长银研究员、张雪助理研究员和硕士研究生许根露为论文共同第一作者。欧湘红教授、孙青原研究员和周长银研究员为论文共同通讯作者。
孙青原 / 周长银研究员团队长期从事配子发生和早期胚胎发育领域研究，联合诚聘博士后。有较多已有表型的敲除小鼠品系 / 课题可以直接进行研究工作，欢迎交流和咨询。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2345
制版人： 十一
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