促进铁死亡！浙江大学/耶鲁大学合作发文：一种重要的抗肿瘤机制

3月10日，浙江大学/耶鲁大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“AGPAT3 reshapes tumor cell vulnerability to IFNγ-mediated ferroptosis and enhances immunotherapy efficacy through lipid remodeling”，本研究中，研究人员通过模型成功预测了免疫检查点抑制剂（ICI）的反应，确定了 IFN-γ 是增强肿瘤细胞铁死亡敏感性的关键因素。IFN-γ 处理会激活转录因子 IRF1，进而上调 AGPAT3 的表达，推动脂质重塑并积累多不饱和醚磷脂。这种脂质重塑显著增加了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，并增强了 ICI 的疗效。

多组学数据与机器学习：解锁免疫检查点抑制剂精准治疗新潜力

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免疫检查点抑制剂（ICIs）已逐渐成为一线治疗策略，在新辅助治疗和晚期治疗中显著延长了患者的生存期。然而，大多数患者在治疗过程中会出现原发性或获得性耐药，从而限制了其治疗效果。为了实现 ICIs 的精准治疗并提高治疗效果，预测模型已作为广泛采用且有效的手段出现。近期研究利用组学数据和机器学习方法来识别新的生物标志物和免疫细胞标志物，从而有效预测患者对 ICIs 治疗的反应。此外，机器学习还被用于预测肿瘤淋巴结转移和揭示肿瘤异质性。这些进展凸显了将多组学数据与机器学习模型相结合以探索 ICIs 反应机制和改善精准治疗的潜力。

肿瘤 AGPAT3 影响 IFN-γ 联合免疫检查点抑制剂的疗效

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为了确定 AGPAT3 在 IFN-γ 联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中的作用，研究人员使用小鼠黑色素瘤和肺癌模型进行了体内实验。在肺癌和黑色素瘤模型中，单独使用抗 PD-1 治疗与对照组相比显著缩小了肿瘤大小，而单独使用 IFN-γ 则没有明显的抗肿瘤效果。然而，当与抗 PD-1 治疗联合使用时，IFN-γ 治疗具有显著的肿瘤抑制作用。但当敲低 Agpat3 时，这种增强作用并未观察到。对肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞术分析显示，IFN-γ 与抗 PD-1 联合使用显著增加了 CD8+ IFN-γ+ T 细胞的比例，并减少了 CD8+ TIM3+ T 细胞的数量。这些结果表明，IFN-γ 增强了免疫激活，从而改善了治疗效果。此外，我们还对比了巨噬细胞的变化。与 C1 组相比，C4 和 C5 组的 M1 巨噬细胞数量显著增多，而所有巨噬细胞群体中的 M2 巨噬细胞数量则减少。与单独使用 IFN-γ 或抗 PD-1 抗体治疗相比，IFN-γ 与抗 PD-1 抗体的联合治疗在耗尽 M2 细胞群方面表现出协同效应。因此，C4 组的 M1/M2 比值最高。然而，在 sh-Agpat3 组（C3）中未观察到这些变化，这表明 IFN-γ 通过 Agpat3 介导的途径增强抗肿瘤免疫反应和免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。因此，只要存在 AGPAT3，IFN-γ 和 PD-1 阻断可能通过将巨噬细胞极化向 M1 表型转变并促进 T 细胞介导的抗肿瘤活性，从而协同重塑肿瘤浸润免疫微环境（TIME）。研究表明观察到的联合治疗的抗肿瘤效果不受单一给药顺序的限制。

肿瘤 AGPAT3 影响免疫检查点抑制剂的疗效

结论

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综上，研究人员基于铁死亡相关基因开发了一种机器学习模型来预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，并揭示了 IFN-γ 增强铁死亡敏感性并提高免疫治疗效果的重要机制。靶向 AGPAT3 可能成为增强铁死亡驱动的免疫治疗以应对侵袭性肿瘤的一种新的治疗策略。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e013305-35

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