杭州医学院梁广/赵霞团队发现阿尔茨海默病炎症“帮凶”OTUD1，为治疗提供新靶点

阿尔茨海默病（也就是大家常说的老年痴呆）不仅和大脑里“垃圾蛋白”堆积有关，还和大脑里的慢性炎症密切相关。在大脑中，有一类叫小胶质细胞的免疫细胞，平时负责清理垃圾、保护神经元。但在阿尔茨海默病患者脑中，这些细胞会“过度反应”，变成“暴躁的清洁工”，一边乱发炎症信号，一边伤害健康的脑细胞，反而让病情更严重。

基于此，2025年5月7日，杭州医学院梁广研究员&赵霞副教授团队在Acta Pharmacologica Sinica杂志发表了“OTUD1 positively regulates microglia neuroinflammation and promotes the pathogenesis of Alzheimer’s disease by deubiquitinating C/EBPβ”揭示了OTUD1通过去泛素化C/EBPβ正向调控小胶质细胞介导的神经炎症，并促进阿尔茨海默病的发病进程。

本研究发现，去泛素化酶OTUD1在阿尔茨海默病（AD）模型小鼠及β-淀粉样蛋白刺激的小胶质细胞中表达升高；敲低OTUD1可抑制神经炎症并改善认知障碍。机制上，OTUD1结合转录因子C/EBPβ并通过去除其K253位点的K48连接泛素链，稳定C/EBPβ蛋白，进而激活C/EBPβ–NF-κB炎症通路。该研究揭示了OTUD1–C/EBPβ轴在AD中小胶质细胞活化和神经炎症中的关键作用，为靶向神经炎症治疗AD提供了新思路。

图一 OTUD1敲除可改善Aβ模型小鼠的认知功能障碍和突触损伤

为评估OTUD1在阿尔茨海默病相关认知功能障碍中的作用，作者利用新物体识别实验和Morris水迷宫实验（）评估了OTUD1缺失小鼠的学习和记忆能力。通过向小鼠脑内注射Aβ以诱导认知功能障碍并利用新物体识别实验记录各组小鼠的运动轨迹。

结果显示，与Aβ组相比，OTUD1敲除+Aβ组小鼠对新物体的探索时间显著增加。在水迷宫实验中，OTUD1敲除+Aβ组小鼠的平均逃避潜伏期明显短于Aβ组。撤除平台后，OTUD1敲除+Aβ组小鼠穿越原平台位置的次数更多，在目标象限停留的时间也更长。

这些行为学实验表明，OTUD1敲除显著减轻了Aβ诱导的小鼠认知功能障碍。由于突触变化与学习和记忆密切相关，作者进一步检测了两种关键突触可塑性和功能相关蛋白的表达水平：神经突细胞骨架蛋白微管相关蛋白2（MAP2）和突触后致密蛋白95（PSD95）。

Western blot结果显示，在Aβ处理的小鼠海马中，OTUD1缺失可逆转MAP2和PSD95蛋白水平的下降。与Aβ组相比，OTUD1敲除+Aβ组小鼠海马区的树突棘密度显著增加。小鼠海马的免疫荧光染色显示，Aβ组突触数量明显减少，而OTUD1敲除+Aβ组中表达MAP2的细胞数量显著增多。

综上所述，这些结果表明，OTUD1缺失可改善Aβ灌注小鼠的认知障碍，恢复海马突触可塑性，并逆转突触损伤。

图二 小胶质细胞中OTUD1敲低可改善3×Tg模型小鼠的认知障碍和突触功能

为了进一步验证小胶质细胞中的OTUD1在AD中的作用，研究人员利用一种带有小胶质细胞特异性启动子（CX3CR1）的腺相关病毒（AAV）将OTUD1的小干扰RNA（shRNA）精准递送到3×Tg阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞中，并通过免疫荧光确认了OTUD1的有效敲低。

随后的行为学实验显示：在新物体识别测试中，敲低OTUD1的小鼠对新物体的探索能力明显增强；在水迷宫实验中，它们找到隐藏平台的速度更快，撤掉平台后更频繁地穿越原平台位置，且在目标区域停留时间更长，说明学习和记忆能力改善。

此外，脑组织分析发现：突触相关蛋白（如MAP2和PSD95）水平升高，提示突触功能增强；小胶质细胞活化减弱，炎症因子释放减少，神经元凋亡也得到缓解。

总之，特异性降低小胶质细胞中的OTUD1，能有效减轻3×Tg小鼠的认知障碍和神经炎症。

图三 抑制小胶质细胞中的OTUD1可减轻Aβ诱导的炎症反应和神经元损伤

作者利用BV2细胞验证OTUD1在调控炎症中的作用。通过OTUD1小干扰RNA（siOTUD1）沉默OTUD1的表达。ELISA结果显示，OTUD1缺失显著减少了炎症因子TNF-α的释放。实时定量PCR分析表明，OTUD1缺失降低了多种炎症相关基因的mRNA水平。相反，在BV2细胞中过表达OTUD1则加剧了小胶质细胞的炎症反应。小胶质细胞来源的炎症因子可能通过诱导神经元损伤而在阿尔茨海默病发病机制中发挥关键作用。

为评估小胶质细胞来源的炎症因子对神经元的影响，作者收集了不同处理组BV2细胞的条件培养基。结果显示，经Aβ处理的BV2细胞条件培养基可显著促进PC12细胞凋亡；而来自OTUD1缺失BV2细胞的条件培养基则未能对PC12细胞造成损伤。事实上，来自OTUD1过表达BV2细胞的培养基进一步加重了PC12细胞的损伤。

综上所述，这些结果表明，OTUD1正向调控小胶质细胞的炎症反应，并进而诱导神经元细胞损伤。

总结

综上所述，本研究强调了小胶质细胞中OTUD1在神经炎症和AD病理中的核心作用，揭示了OTUD1–C/EBPβ轴调控AD发展的新机制。因此，靶向OTUD1的干预策略在阿尔茨海默病治疗中具有潜在应用前景。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41401-025-01566-y

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