Immunity | 心脏的特洛伊木马：流感导致心脏损伤的新机制

撰文|易

临床观察已明确将流感感染与心肌炎、心力衰竭及心肌梗死等心血管疾病风险上升相关联，但其背后的生物学机制长期以来模糊不清。传统观点主要集中于两种假设：一是流感引发非特异性的全身性炎症反应，对心血管系统造成 “ 连带损伤 ” ；二是流感病毒本身具有心脏趋向性，可直接感染心肌细胞。然而，这些假设缺乏确凿的实验证据支持，关键问题如病毒如何从肺部传播至心脏、何种免疫细胞参与、以及最终导致心脏功能障碍的具体信号通路为何，均未得到解答。

近日，美国伊坎医学院心脏病学系Filip K. Swirski在Immunity期刊发表题为Influenza hijacks myeloid cells to inflict type-I interferon-fueled damage in the heart的研究论文，揭示了流感导致心脏损伤的新机制：病毒通过劫持一类名为pro-DC3的特异性免疫细胞将其从肺部运输至心脏，感染心肌细胞并引发心肌细胞自身产生I型干扰素，最终该干扰素信号直接作用于心肌细胞导致其功能损伤；并进一步发现，特异性阻断心肌细胞的干扰素信号通路即可保护心脏，且不影响肺部正常的抗病毒防御。

首先，研究 团队 分析了流感死亡患者的尸检心脏样本及住院患者的血浆心脏损伤标志物，并在小鼠模型中用H1N1 PR8流感病毒株感染，模拟人类疾病进程。通过流式细胞术、组织化学染色和心脏超声，系统评估了心脏炎症、纤维化及功能变化。 结果发现患者尸检心脏组织中发现病毒蛋白，且住院患者血浆中心肌损伤标志物显著升高；在小鼠中，感染导致心脏肥大、纤维化、心肌细胞死亡以及左心室射血分数持续下降，这些损伤在老龄或患有动脉粥样硬化等基础疾病的小鼠中更为严重，而疫苗接种则能提供保护。

深入探究心脏炎症的来源，发现感染后心脏中积聚的髓系细胞并非传统的、来源于粒细胞-单核细胞祖细胞的单核/巨噬细胞。通过精妙的命运图谱技术，鉴定出这群细胞是一类不依赖GMP、起源于单核-树突状细胞祖细胞的 非典型CD319 + 前体树突状细胞3 （ pro-DC3 ） 。这一发现解释了为何经典的单核细胞命运标记无法追踪到大部分心脏浸润细胞。

其次， 病毒学研究显示，心脏支持病毒复制，但其病毒载量相对恒定，暗示存在一种饱和的运输机制。通过使用能报告病毒感染的转基因小鼠模型，结合高分辨率成像，直接观察到感染了病毒的pro-DC3细胞存在于心脏血管和组织中。趋化因子分析揭示了其迁移的分子基础：心脏在稳态和感染后均是 CCL2 的高表达器官，而pro-DC3细胞则高表达其受体CCR2。功能实验证实，正是CCL2/CCR2轴驱动了pro-DC3向心脏的特异性归巢；阻断此轴能显著减少心脏中的病毒感染细胞和损伤。 这些结果 成功将病毒传播与这一特殊细胞类型联系起来。

此外，研究团队 阐明了病毒从 pro-DC3细胞 转移到心肌细胞并造成损害的机制。单细胞测序分析揭示了感染后心脏细胞的剧烈转录重编程，其中I型干扰素反应信号在多个细胞类型中普遍激活。共培养实验证明，是 感染了病毒的CD319 + pro-DC3 ，而非经典的CD177 + 单核细胞，能够高效地将活病毒转移给心肌细胞，导致后者感染、复制病毒并死亡。至关重要的是，损伤的最终执行者并非病毒本身的大量复制。研究发现，全身性缺失I型干扰素受体虽能保护心脏，却以削弱肺部抗病毒免疫力、增加肺内病毒载量为代价。通过构建一系列细胞类型特异性基因敲除小鼠，研究 团队 将责任精确锁定： I型干扰素通过其受体IFNAR1直接作用于心肌细胞 ， 触发了导致功能障碍和细胞死亡的细胞内信号。特异性敲除心肌细胞上的IFNAR1，可完全防止心脏损伤，同时不影响肺部正常的抗病毒免疫应答。

最后， 基于这一精准的机制理解， 研究团队 最终提出了两种极具转化潜力的治疗策略。一是利用腺相关病毒载体递送CRISPR-Cas9，在心肌细胞中特异性敲除 IFNAR1 基因；二是采用更安全、瞬时的修饰mRNA技术，在感染前向心脏递送编码 显性负性IFNAR1 的序列，从而在短期内 “ 屏蔽 ” 心肌细胞的干扰素信号。两种方法均在小鼠模型中成功验证，能有效减轻心脏损伤、改善心功能，且不损害机体清除肺部病毒的能力。

总而言之，本研究系统性地揭示了流感病毒引发心脏损伤的级联反应，其核心发现可概括为“特洛伊木马”运输、细胞特异性感染与宿主损伤信号的共同作用。这一系列结果不仅完整描绘了流感相关心脏损伤的完整病理链条，更重要的是，它揭示了一个可被特异性干预的脆弱环节，为开发旨在降低病毒感染后心血管并发症风险的靶向疗法提供了全新的理论基础和可行路径。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.12.011

制版人： 十一

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