上海
胰腺导管腺癌（ PDAC ）被称为 “ 癌中之王 ” ，多数患者确诊时已属晚期，只能接受系统化疗。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（ AG 方案）是当前一线标准治疗， 然而患者对该治疗反应差异大 ，相关耐药机制不明。 肿瘤微环境（ TME ）被认为在 PDAC 化疗耐药中扮演关键角色，其中肿瘤细胞的可塑性及其与免疫、基质细胞的相互作用亟待深入解析。
近日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼团队 、苏冰团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武团队 在Gastroenterology发表研究成果，题为
Single-Cell Analysis of Chemotherapy-induced Remodeling Reveals CD276-driven Basal-like Chemoresistance in Pancreatic Cancer。 研究发现，化疗压力下肿瘤细胞可由中间状态向耐药性的基底样表型转化，并与 SPP1 + 巨噬细胞及耗竭 CD8 + T 细胞共同构建免疫抑制性耐药生态位。机制上，免疫检查点分子 CD276/B7-H3 在其中发挥双重调控作用，既驱动基底样转化，又强化免疫抑制信号，为化疗联合抗 CD276/B7-H3 精准干预策略提供了关键理论依据和潜在靶点。
研究团队对 28 例晚期 PDAC 患者治疗前后样本开展单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）、 TCR/BCR 测序及空间转录组学整合分析，在单细胞与空间分辨率上系统描绘了化疗过程中肿瘤微环境的动态重塑全景图 。进一步 发现化疗并不是简单地 “ 杀伤肿瘤 ” ，而是在重塑一个复杂的细胞生态系统。在疗效良好的患者体内，肿瘤细胞比例明显下降，经典型（ classical ）肿瘤细胞增加， FOLR2⁺ 抗肿瘤巨噬细胞和具有细胞毒功能的 CD8⁺ T 细胞同步上升，肿瘤微环境整体朝着有利于免疫清除的方向演变；而在疗效不佳者中，基底样（ basal-like ）肿瘤细胞逐渐富集， SPP1⁺ 肿瘤相关巨噬细胞增加， CD8⁺ T 细胞向耗竭状态转化，形成更加免疫抑制的局部环境 。 重要的是，研究捕捉到一类处于 “ 中间状态 ” （ intermediate co-expressor state ）的肿瘤细胞。这类细胞在化疗压力下具有明显可塑性：在疗效良好者中更倾向经典型分化，而在疗效不佳者中则偏向转化为耐药性的基底样状态。这一发现提示，化疗疗效的分化可能源于肿瘤细胞命运选择的早期偏移，而非单纯的细胞数量变化 。
机制层面， 研究团队发现 免疫检查点分子 CD276 /B7-H3 。数据显示， CD276 在基底样及中间状态肿瘤细胞中高表达，并在化疗后进一步上调，其表达水平与不良预后显著相关。空间转录组与多重免疫荧光结果进一步显示， CD276⁺ 基底样肿瘤细胞与 SPP1⁺ 巨噬细胞以及耗竭 CD8⁺ T 细胞在空间上高度共定位，三者构成紧密互作网络，共同塑造出一个促血管生成与免疫抑制并存的耐药生态位。 在功能验证中，敲低或敲除 CD276 可 显著增强肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性；在 KPC 小鼠模型中，抗 B7-H3 抗体联合化疗不仅抑制肿瘤生长， 并 显著延长生存时间。同时， B7-H3 阻断能够降低肿瘤细胞的基底样特征，减少 SPP1⁺ 巨噬细胞和 T 细胞耗竭水平，并增强 CD8⁺ T 细胞杀伤功能 。表明 CD276 /B7-H3 既调控肿瘤细胞的转录状态， 并 参与免疫微环境重塑，是连接肿瘤可塑性与免疫逃逸的关键枢纽。
综上所述， 这项研究在单细胞与空间层面系统揭示了胰腺癌化疗过程中肿瘤细胞命运分化与免疫 重塑 的机制，明确 CD27 /B7-H3 6 在耐药形成中的 重要 作用 : 调控 肿瘤细胞基底样转化与微环境免疫抑制 。 对于临床而言，这不仅为解释化疗疗效差异提供了机制依据，也为未来探索“化疗联合抗 CD276 ”的精准治疗策略奠定了重要基础。
上海市免疫学研究所叶幼琼研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武教授及上海市免疫学研究所苏冰教授为本文的共同通讯作者。瑞金医院张尧博士后、上海市免疫学研究所杜艳华副研究员、瑞金医院王家鑫博士研究生及王丹舒医师为本文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.09.043
制版人：十一
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