Nat Cancer | 缺氧响应型CEA-CAR T：腹腔/静脉双路径重构实体瘤CAR-T治疗策略

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液肿瘤领域成果显著，但实体瘤中的疗效仍然有限。这一差距在很大程度上归因于肿瘤微环境的免疫抑制与缺氧造成的代谢障碍，损害T细胞的功能和持久性，这些挑战在腹膜转移癌中更加凸显。因此，迫切需要创新策略来打破瓶颈。

2026年2月27日，浙江大学医学院附属第一医院 方维佳 教授团队与重庆精准生物技术有限公司 钱程 教授、 杨智 研究员等合作在 Nature Cancer 期刊在线发表了题为 Hypoxia-responsive CEA-targeted CAR T cells in CEA-positive solid tumors through intraperitoneal or intravenous infusion: a phase 1 trial 的文章。该研究首次在人体中评估了一种低氧响应型CEA 靶向CAR-T细胞（PC13）治疗晚期CEA阳性实体瘤的安全性与初步疗效，研究共纳入43例多线治疗失败的患者，其中46.5%接受过四线及以上治疗，均为微卫星稳定型（MSS）。根据主要转移部位，患者分别接受腹腔（I.P.）或静脉（I.V.）输注，从而创新性的在同一研究框架下展示不同递送路径的临床效果，为攻克实体瘤提供了新的工程化思路与给药策略。

解锁CAR-T实体瘤治疗的“双重密码”

CEA（癌胚抗原）在结直肠癌、胃癌等多种实体瘤中高表达，是CAR-T治疗的理想靶点。然而，早期临床探索显示，传统CEA CAR-T面临扩增差、持久性有限且疗效不佳的挑战。为破解这一僵局，研究团队进行了两大核心改进。

首先是引入 缺 氧响应元件 。研究团队设计的PC13 CAR-T细胞，通过使用缺氧响应元件组成的启动子驱动CAR基因的表达，使CAR表达受HIF-1α调控。在正常氧环境下，CAR-T细胞中的HIF-1α蛋白不稳定迅速降解，CAR表达被抑制；而在实体瘤低氧微环境中，HIF-1α稳定并激活CAR表达，从而增强肿瘤局部杀伤功能（CAR-T细胞在体循环期间维持静止状态，而在肿瘤缺氧部位触发激活）。这种设计旨在减少对正常组织的“脱靶”毒性，同时降低T细胞在抵达肿瘤组织前的过度活化及耗竭。

其次是采用 腹腔局部给药 。腹膜转移是多种实体肿瘤的治疗难题，团队采用腹腔输注，让CAR-T细胞直接灌注入腹腔，突破血液-腹膜屏障，第一时间接触，活化并杀伤腹腔内的转移灶。更重要的是，研究提示这些局部激活的细胞可通过淋巴或血液循环再进入全身，发挥“局部打击、全身响应”的效应。

安全性方面：整体安全可控

本研究达到了预设的安全性终点。共有76.7%患者（33/43）在治疗过程中发生轻度1–2级细胞因子释放综合征（CRS）（腹腔组70.6% 12/17，静脉组80.8% 21/26），未观察到≥3级CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），亦无治疗相关死亡。

在特定不良事件方面，腹泻与免疫相关肺炎值得关注。其中腹腔组3级腹泻发生率为35.3%（6/17），病理显示结肠存在CD3 ⁺ T细胞浸润，但未检测到CAR阳性细胞。研究者推测该现象更可能是腹腔局部免疫激活招募了旁观者T细胞所致的“误伤”，而非CAR-T的直接“脱靶”攻击。所有患者经支持治疗后症状均好转。免疫性肺炎见于静脉组（4/26），CT显示围绕肺转移灶的渗出病变，可自行好转，考虑免疫细胞浸润可能。

有效性方面：有明确的生存获益，特征人群表现亮眼

1. 总体疗效表现 良好 ，腹腔组优势突出，静脉组展现控制力

在腹腔输注组（n=17）中，疾病控制率（DCR）为82.4%，客观缓解率（ORR）为23.5%。中位无进展生存期（mPFS）为3.3个月，中位总生存期（mOS）达到16.2个月。中位缓解持续时间（DOR）为5.2个月。

其中，1例患者靶病灶最大缩小幅度达到75.98%，无进展生存期达9.2个月；另有1例部分缓解持续超过13.8个月（未进展）。PR患者的mPFS达到6.3个月。

静脉输注组（n=26）的ORR为8.0%，mPFS为3.1个月，mOS为9.1个月。尽管总体缓解率较低，但仍显示一定疾病控制能力。

2. 腹膜转移人群的局部优势

在腹腔组中具有可测量腹膜病灶的11例患者中，所有患者均出现腹膜转移灶缩小。部分患者同时观察到肝或肺转移灶缩小。 腹腔给药实现了100%腹膜病灶缩小的现象，是本研究观察到的重要临床现象， 这一结果提示局部输注不仅增强区域内免疫激活，还可能诱导一定程度的系统性抗肿瘤效应，有力提示“ 局部治疗、全身响应 ”的理念。

3. 高CEA表达亚组的显著获益

探索性亚组分析显示，CEA IHC表达≥90%的患者获益更为显著。在腹腔组中，CEA高表达且伴腹膜转移患者的ORR达到57.1%；在静脉组中，CEA高表达且无肝转移患者的ORR达到40.0%。同时，CEA高表达患者的PFS与OS均优于低表达患者。 抗原密度与转移器官特点可能构成本研究CAR-T疗效的重要预测因素。

此外，在以MSS结直肠癌为主的人群中获得上述结果，具有一定免疫治疗背景下的参考价值。

4. CAR扩增动力学与预后关联

研究还观察到CAR基因拷贝数扩增水平（AUC ₀ – ₂₈ d及Cmax）与PFS延长呈正相关趋势。在腹腔组中，高扩增人群的mPFS达到8.4个月。 该现象提示体内扩增与持久性可能成为预测疗效的重要生物标志物。

展望：CAR-T攻克实体瘤的“组合拳”时代

这项研究不仅验证了缺氧响应型CAR-T设计的临床可行性，更首次在人体中系统同时展示了腹腔与静脉两种给药途径，显示出颇具潜力的疗效信号，尤其是在高CEA表达、腹膜转移亚组。其次，门控策略从概念走向临床数据，通过低氧响应型 CAR 为“条件激活/可控 CAR”家族提供了在实体瘤患者中应用的安全性与疗效证据。本研究标志着CAR-T疗法正从单一的“强力攻击”向“智能调控 + 精准递送”的组合模式演进，为晚期复发难治实体瘤患者提供了新选择。

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01124-3

制版人： 十一

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