Cell子刊：靶向Mfn2可延长健康寿命并改善机体代谢功能

内皮细胞 (ECs) 是重要的代谢守门人，但它们在代谢健康中的作用仍不明确。线粒体在能量代谢中发挥至关重要的作用，靶向线粒体功能有望使内皮细胞适应不断变化的代谢需求。

近日，来自巴塞罗那大学医学院的研究团队在Cell Metabolism杂志发表题为”Deletion of Mfn2 in endothelial cells triggers a mitohormetic response that improves systemic metabolism and healthspan in mice“的文章。

该研究探讨了内皮细胞中的线粒体动力学蛋白对全身代谢的影响，发现内皮细胞中Mfn2基因的缺失会在脂肪血管中诱导线粒体兴奋效应，增强抗氧化防御、线粒体功能和脂质氧化，最终改善代谢结果。

代谢稳态的维持依赖于动态的、多向的器官间通讯过程。大多数研究集中于主要代谢组织之间的相互作用，即肝脏、骨骼肌、脂肪组织、胰腺和大脑，并已证实此类通讯途径的改变会导致肥胖和2型糖尿病（T2D）。

内皮细胞（ECs）位于心血管系统的管腔内壁，调控着多种生物学过程，包括止血、炎症、血管生成以及血液与组织之间的物质和细胞交换。内皮细胞的普遍性、丰富性和巨大的表面积凸显了其重要性。这些独特的功能和解剖学特征使内皮细胞能够同时监测全身和局部信号，整合这些信号，并协调相应的反应。由于其在调节营养物质的供需方面发挥着关键作用，内皮细胞常被称为机体的“代谢守门人”。然而，内皮细胞作为全身代谢的潜在贡献者所受到的关注度目前仍较低。

线粒体是细胞能量代谢的关键调节器，协调效应机制以适应不断变化的代谢环境和需求。线粒体功能的一个关键方面是其动态行为，这种行为使其能够与其他细胞器相互作用，并通过分裂和融合形成线粒体网络。

线粒体融合主要由动力蛋白相关的GTP酶蛋白线粒体融合蛋白（MFN）1和2介导。从生理学角度来看，线粒体动力学构成了一种基本的适应机制，以确保细胞在包括代谢挑战在内的各种压力下维持稳态和存活。

营养波动与线粒体形态之间的相互作用在多种细胞类型中均有较多报道，线粒体动力学在经典代谢组织中对维持机体稳态的重要性也同样如此。由于内皮细胞依赖糖酵解产生ATP，线粒体在内皮细胞中的作用一直被忽视。新兴研究表明，充足的线粒体呼吸和功能对于血管生成至关重要。然而，内皮细胞线粒体在生物能量学之外的意义尚未完全阐明。

本研究探讨了线粒体动力学决定因素在内皮细胞 (EC) 代谢健康中的作用，发现饮食诱导肥胖小鼠白色脂肪组织 (WAT) 中的内皮细胞存在线粒体融合缺陷。然而，成年小鼠内皮细胞中Mfn2基因（而非Mfn1 基因）的缺失会引发适应性线粒体兴奋效应，并伴随全身代谢和健康寿命的改善。

总而言之，该研究揭示了内皮细胞 Mfn2 与线粒体兴奋效应之间意想不到的联系，这种联系有助于全身代谢和衰老健康。

参考文献：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00012-4