上海
在Trends in Biochemical Sciences( TiBS ) 创刊50周年之际，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究员与巴西 圣保罗大学Alicia Kowaltowski教授受邀作为该刊顾问委员会成员，发表了题为The past, present, and future of RNA biochemistry and mitochondrial research的TrendsTalk观点文章。其中，陈玲玲研究员回顾了过去50年生物化学与研究方法的演化进步如何推动RNA生物学研究的范式转变，并对RNA研究领域的未来发展与新型RNA靶向治疗策略进行了深度展望。这也是陈玲玲研究员时隔十年第二次受邀为 TiBS 撰写观点文章（2016年 TiBS 观点 文章 见 https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(16)30075-5 ）。
文章提出，过去50年间生物化学研究方法的不断进步，从根本上重塑了人们对RNA的认知，并开辟了生物医学的新疆界。技术的每一次飞跃都催生了RNA认知的范式转变：
20世纪80年代前的经典时期： 以离心和放射性同位素标记等技术为代表，确立了rRNA、tRNA和mRNA的基础作用，但此时RNA仍被视为细胞中遗传信息 传递的 被动中间体。
20世纪80至90年代的重组DNA革命： 克隆和PCR技术提供了单基因水平分辨率的研究 手段 ，促成了RNA剪接和具有催化活性的核酶的发现。这证明了RNA是生化反应的积极参与者，而不仅仅是被动的信使。
21世纪初的基因组时代： 微阵列（Microarrays）和二代测序（NGS）技术带来了系统级视角。RNA-seq揭示了转录组惊人的复杂性，发现了包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环形RNA（circRNA）在内的庞大非编码RNA家族，正式确立了RNA作为基因表达“主要调控者”的地位。
2010年代以来的当代RNA研究： 以“前所未有的分辨率和整合性”为特征。单细胞RNA测序、冷冻电镜（Cryo-EM）、活细胞RNA标记、超分辨成像以及体内结构探测方法（如SHAPE-MaP）等前沿技术，使得研究人员能够在单细胞和亚细胞分辨率下，动态追踪RNA分子从合成、共转录折叠到功能互作及降解的“完整生命周期”，从而一窥“RNA结构组（RNA structurome）”的奥秘。
陈玲玲在文章中还提到，这种方法学上的进步系统性地将RNA从经典的管家和信使角色，重新定位为生命活动的动态调控核心。重要的是，每一项基础研究发现都催生了变革性的治疗方法。例如，RNA干扰机制的阐明为RNAi药物铺平了道路；体外转录和RNA生物化学的技术 进步 促成了mRNA疫苗的快速发展；而当前对RNA结构和稳定性的深入理解，正推动环形RNA和自扩增RNA等下一代治疗手段进入临床试验。
展望未来，陈玲玲认为RNA领域的下一个前沿在于开发整合化学、物理学和细胞生物学等原理的多学科交叉技术，在单核苷酸、单分子和亚细胞水平上，在实时、原位的病理生理环境中，实现对RNA修饰、折叠和相互作用组动态的统一理解。将这些高分辨率数据集与先进的人工智能（AI）和大语言模型（LLMs）相结合也至关重要。这种协同作用将加速破译RNA的功能“语法”，并赋能精准“RNA调控”的理性设计。总之，研究方法的持续优化不仅将进一步解密RNA的复杂生物学，还将源源不断地为创新药物研发提供动力。
文章链接：
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(25)00294-4
（注：该文章发表于 Trends in Biochemical Sciences特刊）
制版人： 十一
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