Science：人类为何会得流感？浙江大学于晓方团队破解流感病毒跨物种感染人类的关键机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

流感大流行通常可追溯至禽源性甲型流感病毒（IAV）跨物种传播至人类。然而，人体抵御 IAV 传播的天然屏障机制，目前尚不明确。

2026 年 2 月 26 日，浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所所长于晓方教授团队联合吉林大学白求恩第一医院魏伟教授（浙江大学叶润鑫、王松狄、胡赢为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier 的研究论文。

该研究证实，人类STING是抵抗 IAV 传播的一道重要屏障，STING 通过其特定结构域激活NF-κB及其下游 NF-κB 刺激基因（NSG）。在这些 NSG 中，GADD34对限制 IAV 复制发挥着关键作用。然而，部分 IAV 病毒通过其 M1 蛋白第 115 位氨基酸的突变，进化出逃逸激活人类 STING 的能力，该突变对于流感病毒在人类呼吸道细胞中的高效复制至关重要。

这些发现推进了病毒感染与跨物种传播防控研究，此外，NSG 的广谱抗病毒潜力，在肿瘤免疫以及自身免疫疾病相关研究中具有重要潜力。

禽源性甲型流感病毒（IAV）持续构成大流行威胁。要实现传播，禽源性 IAV 必须适应以克服人体细胞防御机制。尽管已确定了若干保护屏障（例如受体兼容性和聚合酶适应性），但人体细胞防御机制的全部范围仍不完全清楚。禽源性 IAV 能够有效逃避人体 RNA 感知途径，但在人体细胞中的复制能力仍然有限。这一现象表明，人体先天免疫系统的其他成分可能对禽源性 IAV 构成额外的屏障。

在 IAV 感染期间， STING 会被激活，而 STING 缺陷会导致体外和体内 IAV 滴度升高。因此，研究团队探索了 STING 在控制人类细胞内病毒复制方面的作用，以及其在限制 IAV 跨物种传播方面的潜在作用。

研究团队通过药理学和遗传学方法确定，STING 通过激活 NF-κB 通路来限制 IAV 的复制。进一步筛选 STING 点突变文库发现，STING 中第 90 位甘氨酸（Gly90）对于激活 NF-κB 和限制 IAV 复制至关重要。这一发现通过携带内源性 Gly90 敲入突变的原代人类呼吸道细胞以及点突变小鼠得到了证实。研究团队进一步比较了过表达野生型 STING 与 STING G90A（第 90 位甘氨酸突变为丙氨酸）突变体所诱导的转录变化，以鉴定候选抗病毒 NF-κB 刺激基因（NSG），并通过 siRNA 筛选对其进行了验证。由此，研究团队确定了GADD34蛋白，其在人类细胞中限制 IAV 复制。GADD34 主要在人类呼吸系统中表达，并且独立于其经典的磷酸酶功能抑制 IAV 聚合酶活性。

对 IAV 编码蛋白的筛选显示，人源 IAV 病毒编码的 M1 蛋白可使人类 STING–NF-κB–GADD34 抗病毒通路失效，而禽源 IAV 病毒编码的 M1 蛋白在对抗人类 STING 方面能力不足。序列比对发现，M1 蛋白第 115 位的缬氨酸被异亮氨酸取代（Val-to-Ile），这使得其能特异性地对抗人类而非禽类 STING，从而增强了具有禽流感特征的流感病毒在哺乳动物细胞中的复制适应性。

M1 蛋白的进化使甲型流感病毒（IAV）能够突破人体的 STING-NF-κB-GADD34 抗病毒屏障

总的来说，该研究提出，STING可能作为一道溢出屏障，阻止禽流感病毒向人类传播。而流感病毒 M1 蛋白第 115 位的缬氨酸到异亮氨酸的进化，可能在规避这一限制机制中发挥关键作用，赋予流感病毒感染人类的能力。因此，对 M1-115 突变体的监测可作为预测禽流感病毒跨物种传播风险的分子标记。此外，开发能够破坏 M1-STING 相互作用的制剂，可增强对未来流感大流行的防范能力。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405