新机制药物，血洗百亿美金适应症

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聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注

2026年2月25日，葛兰素史克（GSK）宣布以9.5亿美元现金收购加拿大生物技术公司35Pharma的全部股权，获得其核心管线项目HS235——一款潜在的同类最佳肺动脉高压（PAH）治疗药物。默沙东冲锋该领域并大获成功后，其它MNC也按捺不住了。

据预测，到2032年，全球肺高压治疗市场规模将达到180亿美元，其中基于"Activin信号通路抑制剂"的疗法预计将占据约50%的市场份额。而Sotatercept的销售峰值已经被拍到了50-60亿刀。

但是，有的管线正繁华，有的管线已苍凉，也就是在前两天，Gossamer Bio宣布其肺动脉高压药物Seralutinib三期临床失败。在去年Keros Therapeutics的KER-012二期临床也终止。

肺动脉高压是个很典型的创新药疾病，典就典在高风险高收益，典就典在胜者全部带走，败者一无所有。

01

肺动脉高压的发病机制与现有治疗格局

我们先从肺动脉高压的发病机制开始。肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种以肺动脉血压进行性升高为特征的罕见疾病，其核心病理改变包括肺血管收缩功能失调、血管重塑以及血栓形成。这些改变导致肺血管阻力进行性增加，右心负荷加重，最终发展为右心衰竭和死亡。

从分子机制层面看，PAH的发生涉及多条信号通路的紊乱：

首先，一氧化氮（NO）通路功能受损。NO由血管内皮细胞产生，通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）产生环磷酸鸟苷（cGMP），进而使血管平滑肌舒张。PAH患者体内NO生物利用度下降，导致血管收缩和细胞增殖。

其次，前列环素（PGI2）通路受损。前列环素是强效血管扩张剂，通过激活腺苷酸环化酶（AC）产生环磷酸腺苷（cAMP）发挥作用。PAH患者肺血管中前列环素受体和合成酶表达降低，前列环素产生减少。

第三，内皮素-1（ET-1）信号通路过度激活。ET-1是人体内最强的血管收缩因子，通过与ETA和ETB受体结合介导血管收缩、平滑肌细胞增殖和纤维化。PAH患者肺部和循环中ET-1水平明显升高。

（PAH三大通路示意图）

此外，骨形成蛋白受体II型（BMPRII）信号通路异常是PAH的重要分子基础。约70%的家族性PAH患者存在BMPRII基因突变，10-40%的特发性PAH患者也带有该突变。BMPRII功能缺失导致血管平滑肌细胞过度增殖和血管重塑。

诊断上，根据2022年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南，肺动脉高压的诊断标准已更新，并强调通过右心导管检查（RHC）进行确诊血流动力学定义（需同时满足以下三个条件）：

·平均肺动脉压（mPAP）：静息状态下> 20 mmHg。

·肺动脉楔压（PAWP）：≤15 mmHg（用于排除左心疾病导致的肺动脉高压）。

·肺血管阻力（PVR）：> 2 Wood Units。

此外，肺动脉高压还有一种分级方式为WHO分级，由1级到4级，代表由于轻度到重度，这种分级方式是依据患者患者日常活动能力及病情严重程度进行分级的，如我们常见的WHO II级：患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但进行日常活动（如爬楼梯、快走等）时会出现呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥等症状。

该疾病药物的发展历史其实并不算长，第一个获批的药物前列环素依列醇获批于1995年。目前，美国FDA已批准14种以上的肺动脉高压治疗药物，主要针对上述三大血管舒张通路。

前列环素通路药物比较典型的是依前列醇（Epoprostenol，1995年获批），以及后面的口服药物司来帕格（Selexipag，2015年获批）。这类药物通过补充前列环素或激动其受体，发挥血管扩张作用。

有意思的是，第一个获批的药物Epoprostenol（商品名：Flolan）就是由GSK负责商业化的，当然站在我们今天的角度该药说不上多好，静脉输注，这在今天看来是最麻烦的给药方式，但在当时它确确实实彻底改善了肺动脉高压的治疗格局，如今看NEJM上一项open label临床，该药与利尿剂等药物相比，是真正有了疗效的。12周时，依前列醇组的6分钟步行距离中位数从基线的315米增加到362米，而常规治疗组的步行距离则从270米下降到205米（组间比较p <0.002）。

依前列醇治疗组中40%的患者功能分级得到改善，而对照组仅为3%。该药物在前面些年是垄断了这个市场的，但是2008年，仿制药就进来了。截至2008年，即使在显著仿制药渗透之前，美国年销售额也已下滑至约8,000万美元。再后来，前列环素也有了口服版本selexipag，该药在2015年上市，2020年销售额正式突破10亿美元。flolan，至2025年，GSK正式宣布“老古董”Flolan正式宣布停产。

内皮素受体拮抗剂最具代表性的是波生坦（Bosentan，双重ETA/ETB拮抗剂，2001年获批）、这类药物阻断ET-1与受体的结合，减少血管收缩。截至2013年，其全球销售额为15.7亿美元，2015年就是专利终点站了。

磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂包括：西地那非（Sildenafil，2005年获批）这类药物通过抑制cGMP降解，增强NO通路的血管扩张效果。当然，我们都知道西地那非的成名并不是在肺动脉高压上，它更为人熟知的是它的另一个名字和另一个适应症。该药2008年销售额达峰，为19-20亿美元。

此外，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱（Riociguat，2013年获批）通过直接激活sGC，不依赖NO即可产生cGMP，为治疗提供了新选择。2024年，强生的马昔腾坦/他达拉非复方制剂Opsynvi获批，标志着联合治疗成为PAH治疗的重要趋势。

尽管这些药物能够改善患者的症状和生存率，但死亡率仍然较高。对于高风险诊断的患者，三年生存率仅28%-55%。更为关键的是，现有治疗主要针对血管舒张通路，属于对症治疗，尚无能够真正逆转血管重塑的疾病修饰性治疗。

02

Sotatercept：从机制到数据的全面胜利

2021年9月，默沙东宣布以115亿美元的高价收购Acceleron Pharma，获得其核心管线药物Sotatercept。这是默沙东在心血管领域的重大布局，也是其在"后K药时代"寻找新增长点的关键举措。

Acceleron是一家专注于转化生长因子β（TGF-β）超家族蛋白开发的生物制药公司。Sotatercept作为首创的Activin信号抑制剂（ASI），通过结合和捕获TGF-β超家族配体（如Activin A、Activin B、GDF8、GDF11等），恢复BMPR-II信号通路的平衡，从而达到逆转血管重塑的治疗目的。

当时市场对这笔高价收购存在争议，核心问题在于：单一资产的风险敞口是否过大？然而，随着2023年NEJM发表STELLAR试验结果，以及后续ZENITH研究的惊艳数据，默沙东的这一布局已充分验证了其战略前瞻性。

2023年3月发表的STELLAR试验，是PAH领域近年来设计最严谨、执行最严格的III期研究之一。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验在全球21个国家91个中心开展，共纳入323例成人PAH患者。

值得注意的是，STELLAR试验的入组标准体现了极高的治疗背景要求：所有患者必须接受至少90天的稳定背景治疗，且研究期间必须维持原有治疗方案。这意味着Sotatercept的疗效评估是在"叠加治疗"（add-on therapy）的背景下进行的，而非单药治疗。

基线数据上，患者病程长达8.8年，100%为WHO功能II级（48.6%）或III级（51.4%），处于疾病中晚期；患者正在接受的治疗上：高达61.3%的患者正在接受三联疗法（内皮素受体拮抗剂+PDE5抑制剂+前列环素类药物），39.9%正在接受静脉或皮下前列腺素输注治疗（包括依前列醇或曲前列环素）。这一背景治疗强度在PAH III期试验中堪称最高之一。

在细一点看，血流动力学上，基线平均肺血管阻力（PVR）达763.7 dyn·sec·cm⁻⁵（约9.5 Wood单位），平均肺动脉压52.6 mm Hg，平均6分钟步行距离（6MWD）仅401.1米，NT-proBNP平均水平1121.1 pg/ml，提示右心负荷显著增加。在这样的"高背景治疗、重病情"基线条件下，Sotatercept能否展现出具有临床意义的附加价值，成为STELLAR试验最大的看点。

STELLAR试验的主要终点为第24周时6分钟步行距离（6MWD）的变化。这一指标是PAH领域公认的功能状态评价金标准，每增加1米都意味着患者生存质量的实质提升。

试验结果堪称惊艳：

Sotatercept组：6MWD中位数增加34.4米，实际观察均值增加40.1米；

安慰剂组：6MWD中位数增加仅1.0米，实际观察均值下降1.4米；

组间差异：Hodges-Lehmann估计值达40.8米。

这一数据在PAH治疗史上具有里程碑意义。横向对比近年来获批的PAH药物：

·SERAPHIN试验（马昔腾坦）：6MWD较安慰剂增加约10米；

·GRIPHON试验（司来帕格）：6MWD较安慰剂增加约20-30米；

·AMBITION试验（安立生坦+他达拉非初始联合）：6MWD增加约20-30米；

·PATENT-1试验（利奥西呱）：6MWD较安慰剂增加36米。

Sotatercept的40.8米改善不仅是近年来该领域最大的运动耐量提升，更重要的是，这一改善是在61%患者已接受三联疗法的"饱和治疗"基础上实现的。这提示Sotatercept通过调控TGF-β通路，真正触及了疾病进展的生物学本质，而非简单的血管扩张。

不仅在主要终点，次要终点上，Sotatercept也获得了从症状改善到生存获益的全面胜利。

STELLAR试验设置了9个层次化的次要终点，采用门控策略（gatekeeping method）控制I类错误。Sotatercept在前8个终点上均取得统计学显著性，仅认知/情绪影响评分无显著差异：肺血管阻力上（PVR）：Sotatercept组PVR中位数降低165.1 ，而安慰剂组增加32.8 ，组间差异达-234.6，换算为Wood单位，相当于PVR降低约3 Wood单位，提示Sotatercept可能真正逆转了肺血管的结构重塑，而不仅仅是功能性舒张。或许这是对于肺动脉高压治疗更为深远的意义，从对症治疗真正转为对因治疗。

NT-proBNP：Sotatercept组NT-proBNP中位数降低230.3 pg/ml，安慰剂组增加58.6 pg/ml，组间差异-441.6 pg/ml（P<0.001）。NT-proBNP是右心功能的关键生物标志物，其降幅超过40%预示着右心负荷的显著减轻。

WHO功能分级改善上，Sotatercept组29.4%的患者实现功能分级改善，安慰剂组仅13.8%。

死亡或临床恶化风险：中位随访32.7周期间，Sotatercept组仅9例（5.5%）发生死亡或临床恶化事件，而安慰剂组高达42例（26.2%）。风险比（HR）为0.16。Kaplan-Meier曲线在第10周即出现分离，且持续至试验结束，提示获益出现迅速且持久。

在疗效数据惊艳的同时，Sotatercept的安全性画像呈现出"可预测、可管理"的特征。

常见不良事件上都是些比较general的反应，没有太多值得关注的。严重不良事件上，Sotatercept组严重不良事件发生率为14.1%，显著低于安慰剂组的22.5%（差异-8.4个百分点）。仅2例（1.2%）被认为与药物相关。试验期间，安慰剂组6例死亡，Sotatercept组无死亡事件（截至数据截止日，长期随访出现2例死亡）。

值得注意的是，尽管存在出血倾向增加和血小板减少，但Sotatercept组因不良事件停药率仅为1.8%，显著低于安慰剂组的6.2%。这表明在严密监测下，Sotatercept的安全性特征是可接受的，且严重不良事件发生率甚至低于安慰剂组（可能与安慰剂组病情恶化更多有关）。

如果说STELLAR试验证明了Sotatercept在中度患者中的价值，那么2025年公布的ZENITH试验则将其推向了疾病管理的前线。

ZENITH试验专门针对高风险PAH患者（WHO功能III/IV级，或功能II级但存在高风险特征）。结果显示，Sotatercept将主要发病率和死亡率事件（全因死亡、肺移植、因PAH恶化住院等）的相对风险降低76%（HR =0.24）。这一数据与STELLAR试验的84%风险降低相互印证，确立了Sotatercept在延缓疾病进展方面的"疾病修饰"（Disease-modifying）潜力。

03

Sotatercept点燃市场预期

Sotatercept在上市后展现出强劲的商业化动能。2024年3月获FDA批准（商品名Winrevair），当年即实现4.19亿美元销售额；2025年上半年销售额达6.15亿美元，累计销售额已超13亿美元。行业分析师普遍上调峰值销售预期至50-60亿美元。具体计算上，美国患者基数：约4万名确诊患者（REVEAL登记研究数据，每百万成人约10.6例）；目标人群：假设50%渗透率，即2万名患者；定价策略：年治疗费用约24万美元（皮下注射，每3周一次），属于罕见病生物药的高端定价区间。

（年治疗费用计算）

这样计算下，美国市场峰值：约48亿美元，叠加欧洲及其他市场，全球峰值有望突破60亿美元。

相比之下，2024年强生Opsynvi的获批虽然提供了新的复方选择，但其基于的仍是传统的血管扩张机制，治标不治本，难以对Sotatercept构成直接威胁。真正值得关注的竞争来自同类机制的Fast-follow产品，如GSK此次收购的35Pharma的HS235（声称具有更优的受体选择性，可减少出血风险）。

04

未来肺动脉高压治疗领域的创新动力

据DelveInsight报告，全球PAH研发管线中有超55家公司正在积极推进超55个治疗候选物。但有些管线已苍凉，有些管线正繁华。

Keros Therapeutics的KER-012：作为一款ACTRIIB配体捕捉剂，其机制与Sotatercept类似，但通过选择性结合ActRIIB而非ActRIIA，可能在保持疗效的同时改善安全性（特别是出血和红细胞增多风险）。但该药物已经在去年九月终止二期临床，根据其披露是因为心包积液不良反应。

Gossamer Bio的Seralutinib：这是一款吸入小分子血小板源性生长因子受体（PDGFR）抑制剂，目前处于III期临床试验。通过干粉吸入器直接送达肺部，具有更好的局部药物浓度和更少的全身副作用，代表另一种抗增殖机制。不幸的是，该药在前两天刚宣布三期临床失败。

Roivant旗下Pulmovant的Mosliciguat：吸入式sGC激活剂，针对间质性肺病相关肺动脉高压（PH-ILD）的II期临床正在进行，预计2026年下半年报告数据。

此外，还有多个新靶点正在探索中：酮戊二酸脱氢酶激活剂（如二氯乙酸）、黄嘌呤氧化酶抑制剂（如Febuxostat）、缩宫素受体激动剂（如TX000045）等，试图从不同角度干预血管重塑。

国内方面说实话，前面些年对该药物都是处于follow的状态，例如中科院上海药物研究所发现的药物TPN171，该药比西地那非和他达拉非对靶点的选择性更高，目前旺山旺水已把其推进上市（ED适应症），但肺动脉高压适应症连三期临床都还没开。

当然，国内方面也有值得关注的相关follow的创新药，例如宜明昂科的IMC003，和Sotatercept靶点类似，靶向ActRIIA，然后，来凯有关于ActRIIA/ActRIIB的管线组合，也有在肺动脉高压适应症发展的潜力。虽然这个靶点目前在增肌减脂适应症面临小核酸的激烈竞争，但是在肺动脉高压上竞争格局并不算拥挤。

结语：GSK以9.5亿美元收购35Pharma，标志着全球制药巨头正在重新认识肺动脉高压这一罕见病领域的巨大商业价值。HS235作为潜在的同类最佳候选药物，通过增强的受体选择性减少出血风险，并具有代谢益处，或许是比Sotatercept更好的选择。

但是我们也必须认识到该适应症药物开发的巨大风险，KER-012临床失败的案例仍历历在目。这个适应症的突围非常残酷，长期来看，都是血战。

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