从水痘到老年痴呆？揭秘VZV潜伏在神经里的“致命操作”

摘要：水痘带状疱疹病毒（VZV）感染人体后会终身潜伏在神经节，除了引发水痘和带状疱疹，近年研究发现它还能侵袭中枢神经系统（CNS），与脑卒中、痴呆等疾病存在潜在关联。带状疱疹疫苗虽被观察到能降低心脑血管事件和痴呆风险，但受研究偏倚影响，结论仍存争议。本文从VZV的生物学特性、中枢神经损伤表现、流行病学证据及疫苗效果等方面，拆解这一病毒与大脑健康的复杂联系，也指出了目前研究尚未解决的关键问题。

一、VZV：潜伏人体的“终身病毒”

水痘带状疱疹病毒（VZV）也就是人疱疹病毒3型，几乎人人都会感染，儿童期引发水痘，痊愈后病毒并不会被清除，而是潜伏在周围神经系统的感觉神经节中。

中老年阶段，随着免疫力下降，病毒会被激活引发带状疱疹，也就是常说的缠腰龙。目前有减毒活疫苗和重组带状疱疹疫苗（RZV）两种，后者靠糖蛋白E和佐剂，保护效果会更优。

其实这几年研究发现，VZV不只是伤害周围神经，还能突破屏障影响中枢神经，甚至和脑卒中、痴呆扯上关系，这也是现在研究的核心方向。

图1 水痘带状疱疹病毒的结构及裂解复制周期

二、VZV的“潜伏与激活”，藏着神经损伤的伏笔

VZV的基因组约125kb，能编码71个开放阅读框，感染人体后主要通过呼吸道传播，先在淋巴组织复制，再随T细胞到达皮肤引发皮疹，同时也会通过皮肤神经末梢逆行运输到神经节，建立终身潜伏。

潜伏的病毒主要存在于背根神经节和三叉神经节，这些部位恰好是外周神经与中枢神经的交界点，病毒基因组以环状附加体形式存在，仅少量表达潜伏期相关转录本（VLT）。

当病毒激活时，会先在神经节内复制，再顺行运输到皮肤引发皮疹，部分情况下还会向中枢方向扩散，这也是它能损伤脊髓、大脑的重要原因，甚至还存在无皮疹的亚临床激活，频率和影响目前还不明确。

图2 水痘带状疱疹病毒潜伏状态的建立、维持及激活三、VZV侵袭中枢神经，急性损伤最明确

VZV感染引发的中枢神经问题，分急性和慢性两类，其中急性并发症的证据相对充分，多在水痘或带状疱疹发病后数周出现。

急性损伤包括脑炎、脑膜炎、小脑炎、脊髓炎，还有脑血管病变，病毒可通过神经节向脊髓、脑干扩散，引发局部炎症，脑脊液中常能检测到VZV DNA和特异性抗体，只是直接的病毒复制证据还比较少。

脑卒中是VZV最受关注的急性并发症，带状疱疹后脑卒中风险会显著升高，且在发病14天内风险最高，之后逐渐下降，儿童感染水痘后6个月内，脑卒中风险也会成倍增加，这一关联已经被多项队列研究证实。

图3 带状疱疹发病后不同时间段的脑卒中相对风险

四、与痴呆的关联，目前还“剪不断理还乱”

相比急性损伤，VZV和慢性中枢神经疾病痴呆的关联，研究结果一直相互矛盾，这也是目前争议最大的点。

部分研究发现，带状疱疹患者的痴呆风险有所升高，尤其是合并中枢神经并发症、眼部带状疱疹或反复发作者，但更多大样本队列研究并未发现二者存在明确关联，甚至孟德尔随机化研究提示，带状疱疹相关基因变异可能对阿尔茨海默病有保护作用。

其实这种矛盾，很大程度上是研究设计的问题，部分阳性研究存在健康接种者偏倚，或是将重症感染者与普通人群对比，而普通带状疱疹患者的痴呆风险，目前并没有明确的升高证据。

表1 水痘带状疱疹病毒感染与痴呆风险的流行病学研究特征

研究人群

病例确认方式

效应量（95%CI）

美国：97432例多次带状疱疹患者vs97342例单次患者（倾向评分匹配）

基于Optum电子健康记录的ICD-9/10编码

3年：RR 1.07(0.98-1.16) 9年：RR 1.09(1.01-1.19)

中国台湾：846例眼部带状疱疹患者vs2538例非患者（倾向评分匹配）

台湾健保ICD-9编码+神经科医师确诊痴呆

HR 2.97 (1.90-4.67)

丹麦：517例脑脊液检出VZV DNA者vs9823例非感染者（年龄、性别匹配）

丹麦全国登记库ICD-10编码

RR 2.4(1.4-4.1)

英国：177144例带状疱疹患者vs706901例非患者（年龄、性别等匹配）

英国初级保健记录ICD编码

HR 0.92 (0.89-0.95)

多国孟德尔随机化研究

GWAS汇总数据+临床/尸检确诊痴呆

OR 0.87 (0.78-0.96)

五、带状疱疹疫苗的额外获益，证据仍需验证

目前带状疱疹疫苗的主要作用是预防带状疱疹和后遗神经痛，而近年观察性研究发现，接种疫苗的人群，脑卒中和痴呆的风险也有所降低，HR分别在0.58-0.76和0.65-0.90之间。

但这份获益，不能直接归因于疫苗对VZV的防控，因为其他疫苗如流感、肺炎疫苗，也被观察到有类似的痴呆保护效果，且研究存在健康接种者偏倚——更关注健康的人更愿意接种疫苗，本身痴呆风险也更低。

重组带状疱疹疫苗的佐剂MPL和QS21，能调节先天免疫，甚至引发单核细胞的表观遗传改变，有人猜测这可能是疫苗保护大脑的潜在机制，只是这种非特异性的免疫调节效果，还需要更多研究证实。

六、免疫防御失效，才是VZV伤神经的关键

人体对VZV的免疫防御，先天和适应性免疫都起关键作用，一旦存在免疫缺陷，中枢神经感染的风险会大幅升高。

先天免疫中，RNA聚合酶III（Pol III）能识别VZV的AT-rich DNA，诱导I型干扰素产生，POLR3A/C基因突变的人群，会出现严重的VZV中枢感染；I型干扰素受体缺陷的人群，接种减毒活疫苗后甚至会出现致命的病毒扩散。

适应性免疫中，VZV特异性CD4+、CD8+ T细胞是预防病毒激活的核心，低T细胞应答比低抗体滴度，更能预测带状疱疹的发生，皮肤中还会存留病毒特异性组织驻留记忆T细胞，持续发挥保护作用。

七、这些问题，还需要更多研究来回答

坦白讲，目前关于VZV与中枢神经的研究，还有太多未解的问题，远没到得出明确结论并应用于临床的阶段。

VZV究竟通过哪些具体路径侵入大脑血管，目前只有假说缺乏直接证据；亚临床的病毒激活，对中枢神经的长期损伤有多大，也没有可靠的检测和评估方法。

疫苗对中枢神经的保护效果，受偏倚影响难以验证，想要得出确切结论，需要设计严格的随机对照试验，同时还要深入研究疫苗佐剂的非特异性免疫调节作用，是否真的能延缓神经退行性病变。

某种程度上，VZV只是人体终身携带的病毒之一，它与中枢神经的关联，也让我们意识到，慢性病毒感染可能是大脑健康的潜在威胁，只是这份威胁的大小，还需要更多精准的研究来量化。

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