脑机启侦丨预测阿尔茨海默病认知衰退的新型生物标志物

研究亮点

动态演变规律：AD病程中，睡眠节律耦合遵循MCI阶段耦合事件频率及功率下降，AD阶段耦合相位错位的特异性恶化轨迹。

解剖学特异性：海马体与前额叶萎缩分别特异性地关联SO-theta爆发耦合功率与SO-spindle耦合相位错位。

预测价值：基线SO-theta爆发耦合功率及SO-spindle耦合相位可独立预测患者两年后的认知衰退速度及MCI向痴呆转化风险。

多模态融合：融合睡眠EEG构建的三模态模型（CSF + MRI + EEG）能够显著提升AD疾病进展预测精度（AUC = 0.90）。

研究问题

睡眠不仅是休息，更是记忆巩固的关键窗口。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，大脑通过三种核心脑电节律的精确耦合来促进记忆形成：源自大脑皮层的慢波振荡（SO, <1.25 Hz）、源自海马体的theta爆发（theta burst, 4–8 Hz）以及源自丘脑-皮层回路的纺锤波（spindle, 12–16 Hz）。这种跨脑区的节律协同被认为是“海马-皮层通讯”的神经生理基础，其核心作用是驱动记忆痕迹通过海马-皮层网络，完成从海马体（暂存）向大脑皮层（固化）的转移。

然而，在阿尔茨海默病（AD）中，这种精密的神经生理机制可能存在严重损伤。临床上，AD患者常表现为显著的睡眠障碍；病理上，其大脑正经历着淀粉样蛋白/Tau蛋白的异常沉积以及特定记忆脑区（如海马体）的结构萎缩。尽管既往研究虽已捕捉到宏观的睡眠异常，但目前尚不清楚AD的这些精细睡眠节律耦合是如何随着病理进程（从MCI到AD）发生动态演变的；也未能厘清这种电生理层面的耦合损伤与AD特异性的蛋白病理负荷及脑结构改变之间是否存在确切的解剖学与病理学映射关系。

综上，该研究通过整合基线的睡眠脑电（EEG）、脑脊液生物标志物（CSF）及磁共振成像（MRI）数据，并结合纵向追踪的认知评估数据，试图验证：NREM睡眠期间的神经振荡耦合是否呈现出随认知阶段恶化的特异性演变模式，以及证实这些微观层面的节律耦合破坏能否作为独立且增效的预测因子，预警患者在两年随访期内的认知衰退轨迹？

研究方法

研究设计与对象

➢研究类型：纵向队列设计

➢被试群体：共纳入93名参与者，分为三组。

■ 认知正常组（CN, n = 22）

■ 轻度认知障碍组（MCI, n = 38）

■ AD组（AD, n = 33）

➢数据采集及关注特征：

■睡眠EEG：整夜多导睡眠图（PSG），重点截取NREM睡眠期数据。

◆ 耦合事件：指基于SO波谷时间窗锁定的theta爆发或spindle。

● SO-theta爆发耦合事件：theta爆发出现在SO波谷前后的-0.5 ~ +0.2秒内；

● SO-spindle耦合事件：spindle出现在SO波谷后的+0.3 ~ +1.3秒内；

◆ 耦合频率：SO-theta爆发耦合事件或SO-spindle耦合事件的发生密度（次/分钟）。

◆ 未耦合事件频率：指达到SO时间窗锁定的独立SO、theta爆发及spindle的发生密度。

◆ 耦合功率：指耦合事件发生时的theta爆发或spindle的归一化能量。

◆ 耦合相位：theta爆发和spindle峰值锁定在SO上的首选相位角度，以及相位错位程度。

■神经影像：高分辨率结构磁共振（3.0T MRI）。

◆ 基于体素形态学分析（VBM）计算海马体与内侧前额叶皮层（mPFC）灰质体积（GMV）。

■生物标志物：腰椎穿刺采集CSF。

◆ AD病理指标：CSF中的Aβ42/Aβ40比值（反映淀粉样蛋白沉积）、p-tau181（磷酸化Tau蛋白）及t-tau（总Tau蛋白）水平。

■认知评估：采集基线及两年随访的成套神经心理学测试。

◆ 整体认知功能：临床痴呆评定量表（CDR-SB）的纵向变化率。

◆ 特定领域功能：CDR-记忆子项评分（CDR-Memory）。

➢分析技术：

■ 采用希尔伯特变换提取相位信息，计算耦合频率、耦合功率及耦合相位。

■ 利用典型相关分析（CCA）和机器学习模型评估预测能力。

主要结果

1. 睡眠特征变化

未耦合睡眠节律：

SO、theta爆发及spindle未耦合事件频率在CN、MCI、AD组三组间均无显著差异（p > 0.05）。

睡眠节律耦合频率：

AD组和MCI组在SO-theta爆发耦合频率、SO-spindle耦合频率上均显著低于CN组（均p < 0.05）；而AD组及MCI组的SO-theta爆发耦合、SO-spindle耦合频率均无显著差异（均p > 0.05）。

睡眠节律耦合功率：

MCI组的SO-theta爆发耦合功率、SO-spindle耦合功率均显著低于CN组（均p < 0.05）；AD组的SO-theta爆发耦合功率显著低于MCI组及CN组（MCI: p < 0.05, CN: p < 0.0001）；AD组的SO-spindle耦合功率显著低于CN组（p < 0.01），但与MCI组间无显著差异。

睡眠节律耦合相位：

相比较MCI组及CN组，AD组的SO-theta爆发耦合相位、SO-spindle耦合相位均存在显著的相位错位（均p < 0.05），而MCI组与CN组在耦合相位上无显著差异。

图1 NREM睡眠期耦合睡眠节律的组间差异图

图a为theta爆发、spindle事件分别与SO耦合的概念图；图b-c为三组间SO-theta爆发耦合、SO-spindle耦合的平均时频图；图d为三组间SO-theta爆发耦合、SO-spindle耦合的频率差异；图e为三组间SO-theta爆发耦合、SO-spindle耦合功率的差异。图f-g为三组在theta爆发及spindle功率峰值处的SO相位极坐标直方图。图h-i为三组按SO分段的theta爆发、spindle功率分布直方图。

2. 睡眠节律耦合与AD核心病理特征的关联

CSF生物标志物映射：

病理负荷关联：SO-theta爆发耦合频率与AD病理改变为显著负相关，包括CSF Aβ42（p < 0.05）、p-tau181（p < 0.05）及t-tau（p < 0.01）。

相位与强度：SO-theta爆发耦合功率降低及其相位错位程度的加重，均与CSF Aβ42水平的下降呈显著正相关（均p < 0.05）。

高低负荷差异：根据AD病理负荷（t-tau/Aβ42比值）分组，高病理负荷组表现出显著降低的SO-theta爆发及SO-spindle耦合频率及独特的相位分布模式（p < 0.05）。

MRI解剖学对应：

海马体：海马体灰质体积与SO-theta爆发耦合功率成显著正相关（p < 0.05）。

mPFC：mPFC灰质体积与SO-spindle耦合相位成显著正相关（p < 0.05），即前额叶萎缩对应相位发生显著错位。

阴性对照：丘脑或其他对照脑区（如楔前叶）的体积变化与上述睡眠耦合特征无显著关联，验证了“海马-皮层通讯”机制在NREM睡眠中的核心地位。

3. 纵向认知衰退的预测与增效价值

认知衰退预测

在调整了年龄、性别、受教育程度及APOE ε4携带状态后：

线性回归分析：基线SO-theta爆发耦合功率与两年随访期内CDR-SB评分变化值、CDR记忆子项评分变化值均呈显著负相关（均p < 0.05）。同样，SO-Spindle耦合相位错位也与CDR-SB评分增加、及CDR记忆子项评分下降呈显著相关（均p < 0.05）。

Logistic回归分析：SO-theta爆发耦合功率与CDR全局评分恶化的发生风险显著负相关（OR = 0.16, p < 0.05），且在MCI亚组中显著关联于向AD痴呆的临床转化（OR = 0.13, p < 0.05）。此外，SO-spindle耦合相位错位也显示出与CDR全局评分恶化风险的显著关联（OR = 0.15, p < 0.05）。

多模态融合的增效价值：

仅利用单一模态指标预测认知衰退时AUC较低（睡眠EEG耦合指标: AUC = 0.74; CSF指标: AUC = 0.75）；传统的双模态（CSF + MRI）模型预测认知衰退时，AUC为0.84；联合睡眠EEG的三模态（CSF + MRI + EEG）模型将预测认知衰退的AUC提升为0.90。

图3 耦合睡眠节律对AD疾病进展的认知衰退预后价值

图a为三组人群在两年随访期内各项认知功能评分（CDR-SB、CDR全局评分及各子项评分）的纵向变化轨迹（显示为中位数及四分位距）；图b-c为线性回归森林图，展示了基线耦合睡眠节律与CDR-SB评分及CDR-记忆评分变化之间的关联（左侧彩色方块代表睡眠指标；水平横线代表95%置信区间，实星点代表回归系数，实星点在左侧为负相关，右侧为正相关；垂直实线代表无关联）；图e为Logistic回归森林图，展示了基线耦合睡眠节律与CDR-总体评分变化之间的关联（垂直实线（OR = 1）代表风险无变化；实星点在左侧代表该因素为保护因素，在右侧代表危险因素）；图e为多模态预测模型的ROC曲线，比较了各模态组合预测CDR-全局评分恶化的准确性。

结论与启示

该研究基于多模态纵向融合设计，首次系统地揭示了SO-theta爆发耦合功率降低与SO-spindle耦合相位错位是预测个体两年后认知衰退速度及MCI向痴呆转化风险的核心因子。在机制层面，研究发现海马体与内侧前额叶的萎缩分别特异性地对应于theta爆发耦合受损与纺锤波相位错位。这一发现为“海马-皮层通讯”机制在AD病程中呈现的特异性退行性演变规律——MCI阶段耦合事件频率及功率下降，AD阶段耦合相位错位——提供了明确的神经解剖学解释。

此外，该研究证实了将低成本、无创的睡眠EEG整合进多模态诊断模型的显著增效价值（预测AUC提升至0.90）。这不仅确立了NREM期睡眠节律耦合指标在AD早期检测、鉴别诊断及干预疗效监测中的临床效用，更为未来采用神经调控干预（如功能性电刺激）来恢复振荡耦合，从而减轻或延缓认知衰退提供了潜在的治疗靶点。

来源 | 神踪科技

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