毒理研究中“有害性”判定的核心逻辑

非临床研究中想确认NOAEL（未观察到有害作用水平），核心要区分非临床研究中的发现是“有害”（adverse）还是“无害”（non adverse）。Kerlin 2016（STP最佳实践指南）和Palazzi 2016（ESTP专家研讨会论文）两篇论文是业内判定不良效应的主要参考依据，2024年STP会议统计显示接近70%会在判定不良效应时，同时引用以上论文。本文参考以上两篇文献及2024年STP会议最新建议，就“有害性”判定依据和注意事项进行梳理。

“有害性”是毒理科学中的一个核心概念。然而，就是这么一个概念，虽然在毒理学领域被广泛使用，迄今为止，还没形成统一的定义。许多监管法规有意保留这种模糊性，目的是促使大家根据具体案例进行独立判断。过于刻板的定义可能会限制这种必要的灵活性。然而，现实中对有害性的判定常常缺乏清晰、客观的科学依据，这种做法即便并非主观随意，也容易显得武断。可能导致：同一机构内部或不同监管机构之间出现不一致甚至矛盾的解释；有害性判定标准缺乏一致性；病理学家和毒理学家在撰写研究报告时感到困惑。

“有害效应”定义

多个组织和工作组曾尝试对“有害效应”进行定义，Kerlin等人（2016）在其近期综述中对此进行了系统梳理。常见定义包括：

“生物体在形态、生理、生长、繁殖、发育或寿命方面发生的改变，导致其功能能力受损，或削弱其应对额外应激的能力，或使其对其他环境有害因素的敏感性增加。”

“任何导致功能障碍和/或病理损伤的效应，可能影响整个机体的表现，或降低机体应对额外挑战的能力。”

“因刺激超出机体适应性反应的代偿能力，无法恢复稳态，从而导致功能能力受损的变化。此类变化可能表现为形态、发育、寿命或生长的异常。尽管在分子水平上更难界定，但潜在的有害反应也可能包括基因表达、蛋白质合成或细胞调控的改变。”

这些定义作为框架性原则具有一定指导意义，但其表述较为宽泛，难以直接用于具体研究中对某一项病理发现是否构成“有害”的实际判断。

为解决这一问题，欧洲化学品生态毒理与毒理中心（ECETOC）于2002年组建专项工作组，专门探讨毒理学研究中的有害性判定问题。Lewis等人（2002）据此提出了一组更贴近毒理病理学实践的定义：

有害效应：指由某种刺激引起的生化、形态或生理变化，单独或联合作用下，对整个机体的功能表现产生负面影响，或削弱机体应对额外环境挑战的能力。

非有害效应（Non adverse effect）：指那些不会引起影响动物整体健康、生长、发育或寿命的生化、形态或生理变化的生物学效应。

然而，这一“有害效应”定义存在明显缺陷：它使用“adversely”（有害地）来定义“adversity”，属于循环定义，可以细品下里面的负面二字；同时，其停留在“整体健康”等较高抽象层面，缺乏足够细节以支持毒理学家和病理学家在具体研究发现中做出实操性判断。

在综合现有定义并充分考虑本次研讨会达成的共识建议的基础上，欧洲毒理病理学会（ESTP）工作组就“有害效应”达成如下工作定义：

在非临床毒性研究中，有害效应是指由受试物引起的动物模型在形态、生理、生长、发育、繁殖或寿命方面的改变，且该改变很可能导致其维持稳态的功能能力受损，和/或削弱其应对额外挑战的能力。

该定义强调首先聚焦于受试系统本身，并倡导采用整合性评估方法，以判断是否存在：即时的功能丧失，或应对新有害刺激（如免疫功能受损后难以抵抗感染）的能力下降。

Palazzi认为，根据该定义可以明确，某些发现可被直接认定为本质上具有有害性（如严重器官坏死、致死性病变等）。不过，2024年STP会议则有人指出，即使是这类病变，也可能因以下因素被判定为“非有害”（即生物学上无显著意义）：病变分布（局灶性vs.广泛性）；在同剂量组动物中的可重复性；严重程度（轻微/轻度vs.中度及以上）。总体而言，若某病变归因于受试物，且具有广泛分布、一致出现、中度或以上严重程度等特征，则更可能被判定为有害。

然而，大多数甚至绝大多数病理改变是否构成有害效应，并非简单的“是/否”二元判断，而是取决于多种具体特征，包括：改变的严重程度或程度（severity/degree）；病变的分布范围；是否与其他效应共同出现（effect constellations）；是否导致应对额外应激的能力下降；是否伴随相关联的其他病变。

因此，在ESTP研讨会上，专家们一致认为：试图编制一份详尽的“本质上或暂定为有害”的发现清单并不现实。

有害性的判定

1.效应的病理性质

判断受试物相关效应是否具有病理性质，并明确其作用的靶细胞、组织或器官，是进行有害性判定的前提。

对于某些“本质上即为有害”（inherently adverse）的病变类型，仅凭其病理性质即可直接判定为有害。典型例子包括：死亡；视网膜变性；恶性肿瘤；肢体畸形；神经元坏死；严重血小板减少。

OECD发布过指导原则《Document on the Recognition, Assessment, and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Use in Safety Evaluation》。以体重为例，对于非减肥药物，体重降低20%以上通常认为是adverse。

然而，大多数病理改变不能仅凭类型判断，还需结合其他信息。根据工作组提出的工作定义，核心考量是：该改变是否可能损害细胞/组织/器官的功能，或削弱其应对额外应激的能力。

例如，鼻腔上皮病变只有在以下情况才被视为有害：影响呼吸功能（如气道内黏液积聚）；损害嗅觉功能（如嗅上皮缺失）；削弱清除颗粒物的能力（如纤毛丢失）。反之，若能明确证明无相应功能影响，则该病变应视为非有害。

在多数情况下，此类判断需依赖病变严重程度和伴随病变等辅助信息。尽管此类评估存在固有不确定性，但有害性判定应尽可能采用明确的定性结论（是/否），避免使用“可能”“很可能”“疑似”等模糊措辞，以免增加解读难度。

2.病变严重程度

对于非“本质上即为有害”的病变，严重程度是判定其是否有害的关键因素。常见例子包括：肾小管扩张；喉部化生；肝细胞脂肪变性；胆管增生；免疫细胞浸润等。

有时会使用发生率（incidence），但会因背景发生率高而使解释复杂化。

虽然严重程度的判断部分依赖病理学家的经验，但基于严重程度/发生率设定有害性阈值必须客观、可追溯，并在报告中充分记录。

因此，病理学子报告中必须对病变分级进行精确描述，以便审评人员准确理解病变范围及其对组织结构的影响。

将严重程度纳入有害性决策，意味着至少对某些病理效应而言，存在一个有害性阈值。此外，严重程度（及发生率）还可用于量化已判定为有害的效应的强度，在此意义上，也可视为有害性的一个属性。

3.效应组合（Effect Constellations）

对许多病理改变而言，是否与其他相关病变共存是判定有害性的最重要依据之一。同一病变单独出现时可能为非有害，但作为一组相关病变的一部分时则可能构成有害。多个轻微且可能无关的效应，若因幅度小、短暂、无功能影响、缺乏典型伴随表现等，也可统一判定为非有害，但需给出合理解释。

例如，在设定NOAEL/LOAEL时，若依据是一组关联效应，则应整体评估，而非割裂看待单个变化。

案例一：肝脏效应

某些化学物可激活肝细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），诱导细胞色素P450酶，导致肝脏重量增加，肝细胞肥大。

若仅为轻度，且不伴坏死、血清ALT升高或其他组织病理学异常，通常认为无功能损害，属于非有害适应性反应。

但若同时出现：肝细胞坏死；过度脂质蓄积；炎症或纤维化；临床病理指标异常，则肝细胞肥大应被视为有害效应组合的一部分。

案例二：喉部效应

Kaufmann等人（2009）指出：孤立的、轻微局灶性喉部化生，通常不影响喉部或呼吸功能，应视为非有害。但若伴随：炎症、角化过度、坏死、增生，则这一病变组合应被判定为有害。

有害性的“修饰因素”

在病理学子报告和整合毒理学报告中，常有一些概念与“有害性”一同被讨论，并将其归类为有害性的“特征”或“修饰因素”（modifiers），包括：自发性/背景病变的治疗相关性加重；直接效应vs.间接效应；适应性反应；形态学改变的可逆性；向更长期或更高剂量暴露的外推；种属外推性/人体相关性；化学物/药物的作用机制（MOA）或预期药理作用。

1.自发性/背景病变的加重

只有在确认某病变与受试物相关后，才应进行有害性判定。不过，这一判断在处理对照组和给药组均存在的自发性或背景性病变加重时尤为困难。

这类情况下，首要比较对象应是同期对照组（concurrent control），因其动物具有相同的遗传背景和饲养条件。

提示受试物相关效应的差异可能表现为：病变发生率和/或严重程度的升高；病变出现时间提前或异常，如在年轻动物中出现老年性病变。

然而，对于高背景发生率的病变，仅严重程度的变化往往难以解释，尤其在缺乏统计分析的情况下。

相反，极罕见或不熟悉的病变则可能因不确定性而引发更保守的判定。

若出现以下情况，则更可能表明组间差异并非由受试物引起：缺乏明确的剂量–反应关系；组间差异无规律（如非单调变化）；终点指标变异大、测量不精确；发生率仍在正常生物变异范围内；结合受试物已有知识，缺乏生物学合理性。

对于自发出现的病变，是否设定记录阈值常引发争议。建议对照组中的自发性病变应完整记录。只有全面记录背景病变，才能捕捉到仅发生率升高但严重程度未变的情况。也可以展现病变的连续性，从而区别于生理性波动或偶然事件。又能有效利用历史对照数据库。

除同期对照外，科学建立的历史对照数据可辅助判断某效应是受试物诱导还是偶发事件。历史数据可用于识别异常的对照组数据；评估低发生率病变升高的意义；解释与对照组的微小差异。尤其在评估啮齿类增殖性病变时，历史数据至关重要。

需要注意的是，历史对照数据的建立与使用必须科学严谨，仅应纳入满足以下条件的研究：近5年内完成；使用相同品系、相近年龄的动物；在相似实验与环境条件下开展。

典型挑战案例

（1）比格犬的血管病变

比格犬常自发出现特发性犬多发性动脉炎（idiopathic canine polyarteritis），与某些药物（如苯二氮䓬类、内皮素受体拮抗剂、血管扩张剂、免疫调节剂）引起的动脉病变在组织形态上高度相似。此时，区分关键可能仅在于剂量–反应趋势和总体发生率差异。

因此，对比格犬自发性动脉病变的敏感记录和高质量历史数据库的建立至关重要。

（2）大鼠的慢性进行性肾病（CPN）

CPN是毒理学常用大鼠品系中常见的年龄相关性肾病，可被多种化学物或药物加重（如引起α2u-球蛋白肾病的物质）。由于CPN的发生率受多种环境因素影响（如饲料蛋白含量），其是否与受试物相关，需综合以下信息判断：与同期对照组的比较；病变严重程度；发病年龄；历史对照数据。若CPN被加重至导致肾功能受损的程度，则应判定为有害效应。

2.直接效应与间接效应

直接效应（或称原发效应）指的是受试物（或其代谢产物）与靶器官或细胞群发生明确相互作用后所产生的效应。而间接效应（或称继发效应）则是指不涉及受试物与靶细胞/器官直接相互作用，而是通过其他生理、生化或系统性通路引发的改变。

在许多情况下，区分直接与间接效应十分困难，因为很多形态学改变往往存在前驱性变化。因此，有害性判定不应局限于直接效应。在某些机制或通路背景下，间接效应对于理解病变所处阶段和整体生物学意义同样重要。

当然，无论继发效应还是原发效应，最终还是要依据对动物造成的伤害大小判定有害性。比如，肝坏死可能是心功能衰竭的继发结果，但也可能是药物直接肝毒性。无论原因如何，肝坏死和心脏损伤本身都对动物造成伤害，均应视为有害。

再举几个例子：

1）直接有害效应示例

有机磷化合物或N-甲基氨基甲酸酯类物质可直接抑制乙酰胆碱酯酶，作用于脑、外周神经或红细胞。尽管神经系统组织通常无明显组织病理学改变，但由于神经传导受阻引发明确的临床症状，此类AChE抑制通常被判定为有害效应，并常作为设定NOAEL/LOAEL的关键生物标志物。

2）间接有害效应示例

用于治疗哮喘的β₂受体激动剂可引起心动过速。若持续且严重，可导致继发性心肌乳头肌坏死或纤维化（已在犬和大鼠中观察到），其机制被认为与局部缺氧有关。这一间接效应的有害性取决于剂量、暴露时长及种属敏感性差异。

3）间接效应可能为非有害的示例

溶血是一种常见的继发性毒性，其有害性需具体评估。病理学家可通过器官/组织中巨噬细胞内含铁血黄素沉积识别红细胞更新加快（尤其在血管外溶血时）；若仅表现为脾脏色素轻度增加或铁蛋白染色阳性，且无HE染色下的其他组织损伤，也无影响组织供氧的血液学参数异常（如红细胞总量未显著下降、无需再生反应），则应视为非有害效应；但若溶血严重、导致贫血或器官功能障碍，则属于有害效应。

有些间接效应可以通过人道关怀、兽医护理等得以改善。比如药物可引起犬恶心，出现流涎、呕吐等症状，继而导致摄食量降低、体重下降，通过延长食物供给时间，摄食和体重可恢复。这类情况，前期动物出现的摄食量和体重异常则不视为有害反应。

4）内分泌相关的间接效应示例：甲状腺增生

在啮齿类动物中，某些化学物可诱导肝药酶（如CYP450），加速甲状腺激素（T3/T4）代谢，导致血中T3/T4水平下降，继而引起垂体分泌更多促甲状腺激素（TSH），最终导致甲状腺滤泡上皮细胞肥大或增生。

在非临床研究中，若该增生被视为癌前病变，则判定为有害，并用于确定NOAEL/LOAEL。

然而，人类甲状腺对肝代谢介导的T3/T4降低远不如啮齿类敏感，因此在危害特征描述时，必须结合肝脏效应进行整体评估。对于此类种属差异，监管机构可能将种间不确定性因子下调3倍，以反映药效动力学（PD）差异。

类似原则也适用于其他内分泌干扰效应。

5）高剂量下的继发性应激反应

在用于确定最大耐受剂量（MTD）的高剂量组中，常出现由受试物引起的继发性应激、摄食减少和体重下降。当这些变化达到显著程度（如体重降幅超过对照组20%），通常被视为有害。应激相关表现包括唾液腺腺泡分泌减少、淋巴细胞溶解、生殖细胞耗竭等。雌性动物动情周期也可能因应激或体重下降而紊乱，但通常需严重体重抑制才会发生。

并非所有与明显毒性相关的继发效应本身都构成独立的有害终点。它们应与原发性发现整体考量，而非孤立判断。

3.适应性反应（Adaptive Responses）

“适应性反应”指的是机体对异源物的反应，使其能在新环境中维持正常功能且无损伤。为应对有毒物质的侵犯，机体为维持稳态或产生防御，通常会出现代偿性变化，称之为适应性反应。这种适应性反应通常是快速的、可逆的，不会对机体造成损伤。比如苯巴比妥、美沙酮、纤维蛋白或肝药酶诱导剂，给药后会出现肝脏重量增加、肝变大、镜检可见肝细胞肥大，伴随多次给药后的药物暴露量下降。这类变化如果未引起其它更严重变化，通常不视为有害反应。

虽然在某些情况下，“适应性”一词可用于描述非有害的判断结论，但不能将其作为否定有害性的依据。当然，真正的适应性反应，确实指的是无功能损害、无结构损伤，即非有害。

生物体虽具备维持稳态的生理调节能力，但这种能力可能在高剂量或长期暴露下被超越。例如，一种在低剂量下表现为正常生理代偿的反应，在更高剂量或更长暴露时间下可能演变为有害效应。此外，许多被视为“损伤后修复”的生物学过程如炎症、化生等，本质上也是机体对损伤的适应性反应。因此，“适应性”一词应仅用于描述事件的性质，而不应用于直接定义其是否构成有害。

再举个例子，比如肝脏反应的剂量依赖性演变

低剂量：某些化学物仅引起肝细胞肥大、胞浆空泡化或胆色素沉积，这些变化通常被视为非有害的适应性反应，未超出正常生理代偿范围；

高剂量：同一物质可能导致肝细胞坏死、脂肪过度蓄积、炎症浸润、血清转氨酶升高、白蛋白和γ-球蛋白下降等；

此时，伴随坏死出现的细胞再生是为了弥补功能损失，但若进展为广泛纤维化，则可能导致永久性肝功能单位缺失；在此背景下，坏死、增生与纤维化共同构成的病变组合应判定为有害。

其他常被描述为“适应性”或“生理性”的组织反应包括：喉部鳞状上皮化生；鼻腔黏液细胞增生/化生；肺泡巨噬细胞增多。

这些改变在轻度或局限时可能为非有害，但若严重程度增加或伴随其他病变（如炎症、结构破坏），则可能损害器官功能或削弱应对额外挑战的能力，从而构成有害效应。

还是那句话，“适应性”可作为修饰性描述用于刻画观察到的现象，但不应作为判定有害性与否的决定性标准。

4.可逆性（Reversibility）

可逆性并不自动意味着非有害；相反，不可逆性则可能提示更高的风险，从而增加判定为有害的可能性。所以，“有害性判定是独立于可逆性的评估”。

可逆但有害的示例：轴突变性；骨质疏松相关骨折；低蛋白血症引起的水肿。这些病变即使可逆，因其已造成明确的功能障碍，仍属有害。

可逆且非有害的示例：因摄食减少导致的外分泌胰腺腺泡细胞中酶原颗粒减少。此改变本身不具功能性损害，单独存在时不视为有害，但需结合其他与摄食减少相关的整体表现综合评估。

关于增生性病变的特殊考量：许多增生性改变在短期恢复期后可逆。但在某些情况下，它们可能是致癌通路的早期事件。此时，可逆性对有害性判定的影响需结合实际暴露场景（如临床用药周期、环境暴露持续时间）进行权衡。

5.向更长期或更高暴露水平的外推

判断是否“有害”必须严格基于当前研究的具体条件（如剂量、暴露时间等），不得外推至未测试的更高剂量或更长暴露时间的情形。例如：某效应在当前剂量下未显示伤害，即使推测在更高剂量下可能有害，也不能据此将其判定为“有害”。有害性应严格基于本研究设计的时间框架内所观察到的实际数据，以及撰写整合毒理学报告时可获得的信息。换言之，病理效应的有害性判定必须基于已观察到的事实，而非假设性推测。

当然，若已有同一受试物在更长期或更高剂量研究中出现明确病变（如垂体癌），可为当前短期研究中的相关发现（如垂体增生）提供背景参考，但不应据此将原本在短期研究中不被视为有害的病变强行判定为有害。

反之，若在长期研究中未观察到某类病变（如肾小管损伤），则有助于降低对短期研究中类似边界性发现（如肾小管扩张）的不确定性，从而支持其“非有害”的判定。

6.种属外推性与人体相关性

在非临床研究中观察到的动物变化是否对人类具有相关性，是一个核心问题。动物中的有害效应未必在人类中同样有害，反之亦然。因此，关键在于：是否应将动物中判定的有害性外推至预测人体反应？

对此存在两种对立观点：

保守观点认为：若某物质在常用哺乳动物（如犬、非人灵长类、兔、啮齿类）中最敏感的物种中引起有害效应，即使尚无证据表明人类会表现出类似反应，也应视为对人类潜在毒性风险的警示。

务实观点则主张：若某毒性效应已被充分证实仅限于受试动物物种（即在人类中无对应机制或结构），则在报告非临床研究结果时，不应将其列为“有害事件”，因其对评估人类风险无实际意义。

有些研究采用“折中做法”——将轻微、疑似物种特异的效应直接判为“非有害”（仅因推测对人无害），而将严重效应判为“有害”（因其影响动物功能，如视力受损）。这种做法也是错误的。

正确做法：有害性判定应严格基于该效应在受试动物中的实际影响，而非其对人类的相关性。研究报告应据此明确界定“有害”或“非有害”。

示例：

某受试物在幼年大鼠中引起α2u-球蛋白肾病加重，并导致慢性进行性肾病（CPN），这在动物模型中应判定为有害。但在后续报告中需明确指出，该机制在人类中不存在，因此不具人体相关性，并在病理子报告和非临床综述文件中予以说明。

对于药物在整合毒理学报告中判定有害性时，不应考虑药物的预期适应症。适应症相关性应在非临床综述文件（overview documents）中讨论。因此，即使药物在研发过程中适应症发生变化，也无需修改原始毒理学报告的解释，仅需更新综述文件。

在动物中明确对人类无相关性的有害效应，应在报告中加以描述并引用权威文献支持，以避免误判风险。值得注意的是，某些在实验动物中被视为非有害的改变，在人类中却可能具有健康风险，此类情况也应明确指出。

示例1：精子发生轻度抑制

某受试物引起啮齿类动物精子发生轻度减少，但因其精子储备能力远高于人类，未影响生育力，故判定为非有害。

然而，同等程度的抑制在男性中可能导致生育力下降，因此在人体相关性评估中应视为潜在风险。

示例2：高铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia）

啮齿类动物体内高铁血红蛋白半衰期短，氧化应激引起的红细胞功能障碍通常可快速逆转，不导致贫血或明显毒性。

而人类高铁血红蛋白清除较慢，对氧化剂更敏感，可能出现显著的携氧能力下降甚至临床症状。

7.作用机制（MOA）——预期药理作用vs.药理作用过度放大

区分以下三类机制的重要性：

毒理学作用机制（Toxicological MOA）：指化合物通过一系列关键事件干扰正常结构或生物学功能的过程；

药理学作用机制（Pharmacological MOA）：指化合物实现其预期治疗效应的作用方式；

药理作用过度放大（Exaggerated Pharmacology）：指因剂量过高，导致对主要药理靶点的调节超出治疗所需范围，从而引发剂量相关的不良效应。

关于在有害性判定中是否应考虑药理学MOA，存在不同观点：

相对宽容的观点认为：“在药物研发中，某些变化是药理作用的预期结果，在一定限度内不应视为有害。只要外源物暴露未改变机体的整体功能或寿命，这些变化通常被认为是非有害的。”

更为保守的观点则主张：“非临床毒理学研究中观察到的任何效应，无论属于‘靶点相关’（on-target）的药理作用，还是‘脱靶’（off-target）的毒性作用，都可能被视为不利，因而应视为有害。”

问题在于，有些看似“药理放大”的效应，实则为独立毒性。例如：降糖药导致血糖过低→引发中枢神经系统症状甚至神经元坏死；若未通过补充葡萄糖等实验排除直接神经毒性，不能轻易归因于“药理作用”。

一般原则与实践建议，药理学作用本身并不自动排除某项发现被判定为有害，但应在“预期药理作用”与“药理作用过度放大”之间设定合理的界限。对非临床研究中发现的所有显著生物学变化，应独立评估其是否对动物造成伤害。若“超药理作用”确实导致动物伤害（如严重低血糖致昏迷），即应判定为有害。

示例1：胃排空延迟

某药物通过延缓胃排空发挥治疗作用，可能伴随轻度胃扩张。若程度轻微、未影响动物整体状态，则视为非有害的预期药理效应。但若导致继发性胃扭转（volvulus）等严重并发症，则应判定为有害。

示例2：免疫刺激剂引起的单核细胞浸润

若浸润程度与历史背景相似，仅表现为更多器官或动物中出现，则通常不视为有害。但若伴随组织损伤或炎症反应，则应视为有害。

示例3：抗凝药物（如FactorXa抑制剂）

轻度延长活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）是预期药理作用，不视为有害；但若凝血指标长时间显著延长并导致不可控出血，则属于药理作用过度放大所致的有害效应。

示例4：钙调磷酸酶抑制剂（用于预防移植物抗宿主病或治疗自身免疫病）

胸腺髓质缩小、皮质增厚等淋巴器官萎缩是预期的免疫抑制效应，通常非有害；但在高剂量或长期给药下，若出现机会性感染或肿瘤发生率升高，则表明免疫抑制已超出安全阈值，应判定为有害。

示例5：免疫激动剂过度激活免疫系统

免疫激动剂可过度激活免疫系统，释放细胞因子，并可能出现动物摄食量、体重下降的情况，甚至导致动物不能耐受，则可判定为有害效应。

有害性与临床病理学（Adversity and Clinical Pathology）

目前，文献和监管文件中关于如何界定临床病理学生物标志物的“有害性”缺乏明确指导。WHO农药残留核心评估组（2015年）提供了迄今为止最系统的考量框架，用于区分血液学、临床化学和尿液分析中的非有害变化与具有毒理学意义的变化。

具有毒理学意义的临床病理变化示例包括：血红蛋白下降≥10%；出现海因茨小体（Heinzbodies）；IgG降低；尿液中出现细胞或血液。

其中，高铁血红蛋白血症加剧（犬体内占比＞5%、大鼠体内占比＞1.5%）是被明确列为不良反应的检测结果。

临床病理变化有害性判定的核心原则：临床病理学改变通常不应孤立地判定为有害，而应结合以下因素综合评估：是否伴随有害的解剖病理学病变；是否达到与临床不良结局相关的临界水平。

明确构成有害的临界值示例：红细胞总量严重降低→可导致组织缺氧；血小板显著减少→可引发自发性出血；中性粒细胞极度低下→增加感染风险。

其他可能关联不良结局的变化也应设定临界高/低值作为有害性判定依据，例如：显著低白蛋白血症→引发水肿；危及生命的电解质紊乱（如严重高钾、低钠等）。

并非所有临床病理变化都需要进行有害性标注。在许多情况下，对临床病理指标进行“有害/非有害”分类既不可行，也无必要。若该分类无助于数据解释，则无需强制标注。

无需标注有害性的典型情况包括：1）孤立的平均血红蛋白浓度变化，但红细胞总量未受影响→不具生理意义，不视为有害；2）“大未染色细胞”的改变：这并非真实细胞类型，而是自动化血球仪设门参数产生的技术性结果；3）比值类指标的变化（如白蛋白/球蛋白比值）：其意义完全取决于构成该比值的各单项指标是否发生真实改变。

病因机制是理解生物标志物有害性的关键，缺乏相关背景信息时，某些指标变化无法准确解读其有害性，比如：1）血清尿素和肌酐升高：可能由脱水引起（功能性），也可能反映肾实质损伤（器质性）；2）肝酶活性升高：可能源于肝细胞损伤导致酶泄漏，也可能因药酶诱导或清除减少所致，未必代表毒性。

因此，必须结合整体研究数据（如组织病理、临床观察、饮水摄食等）才能合理判断。

有害性判定应综合考虑多维因素，在评估某项临床病理变化是否构成有害时，应考量：1）可重复性：受影响动物数量、多个时间点是否一致出现；2）对照组与基线范围：变化是否超出正常波动；3）作用机制：是否与已知毒性通路相关；4）严重程度与起效速度：急性重度变化比缓慢轻度变化更可能有害。

特别强调：若缺乏临床症状或解剖病理支持，仅当某项变化明确与临床不良结局直接相关时，才可在子报告中标注为有害；但对于接近临界值或存在潜在风险的发现，即使未达有害标准，也应在贡献者子报告中清晰描述并提示关注。

最后看几个2024年STP会议调研的问题。

1.无直接毒性时是否仍判定有害效应？

71%的受访者表示：即使没有直接毒性（包括预期药理作用），只要存在适应性、继发性或操作性效应，仍会判定为有害；

30%则坚持仅当存在直接的受试物相关效应时才判定为不良。

2.哪些研究类型涉及有害性判定？

87%的受访者回答了此问题：超过86%在关键性GLP毒性研究中进行有害效应判定；仅3.5%在DRF研究中进行；≤1%在耐受性或有效性研究中进行。

3.有害性由谁判定？

约1/3在撰写的病理报告中整合有害效应判断；约20%与研究负责人（Study Director）共同判定；40%参与多个环节（如数据审核、跨学科讨论等）；不足5%以申办方或监管方身份直接判定；少于3%参与撰写临床文件（如研究者手册IB）或监管申报文件（如临床试验申请CTA、新药临床试验申请IND）；有一名受访者指出，其不在病理报告中直接写明不良效应，但会向研究负责人提出关切，由后者将信息纳入主研究报告。

当然，有害性判定和人体风险预测还不能直接划等号。人体风险预测必须整合所有非临床研究的全部数据，综合界定潜在毒性。不能孤立地依赖单一子报告中的有害发现，或单个研究得出的NOAEL，作为预测人体反应的决定性证据。

随着研究深入，风险/获益评估可能发生变化，原因包括：在更多物种中测试；开展更长期的研究（如慢性毒性、致癌性、生殖发育毒性研究）；药物用于新的适应症或不同患者人群；采用不同给药途径，导致组织暴露水平差异，从而改变毒性特征。

全面风险评估应基于：所有已完成的非临床和临床研究数据；相关文献中关于结构类似物或作用机制相似药物的信息；对毒性机制的深入理解（如受体分布、代谢途径等）。

示例1：若某非临床毒性由特定细胞上的受体介导，而该受体在人体中不存在，即使动物出现严重毒性，也可显著降低对人体的风险担忧。

示例2：若毒性主要由动物特异性代谢产物引起，而非原型药物本身，则可通过代谢差异论证人体不太可能发生相同毒性，从而缓解风险。

人体风险评估是一个动态、迭代的过程。随着新数据（无论是非临床还是临床）不断积累，风险/获益平衡可能持续演变，需及时更新评估结论和风险管理策略。

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