Nat Commun丨胰腺癌免疫逃逸新机制及联合治疗新策略

胰腺癌因其高度恶性和治疗抵抗性，素有“癌王”之称。免疫检查点阻断疗法虽然在多种实体瘤中取得突破性进展，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中却始终难以奏效，其背后原因直指肿瘤微环境（TME）中复杂的免疫抑制网络。肿瘤细胞依赖有氧糖酵解（即Warburg效应）为其提供物质与能量，这一过程也导致了大量乳酸的积累。近年来，乳酸被发现不仅是代谢产物，更能作为信号分子参与表观遗传调控，通过组蛋白乳酰化修饰影响基因表达。然而，这种新型修饰在胰腺癌免疫逃逸中的具体作用机制尚不明确。

2026年2月9日，南昌大学第一附属医院张呈生教授和张鹏副研究员联合在Nature Communications杂志在线发表了题为

Histone lactylation increases CXCL1 expression for neutrophil infiltration and immune escape in pancreatic cancer

研究团队首先对TCGA数据库中的胰腺癌样本进行了免疫细胞浸润分析，在高糖酵解活性的胰腺癌患者肿瘤组织样本中，中性粒细胞显著富集，而CD8+ T细胞浸润减少，且与患者不良预后密切相关。在小鼠胰腺癌模型中，使用糖酵解抑制剂2DG处理或敲低LDH基因抑制糖酵解后，肿瘤生长显著受阻。质谱流式分析显示，抑制糖酵解后肿瘤浸润中性粒细胞比例明显下降，而CD8+ T细胞比例和功能显著上升。通过体内免疫细胞清除实验进一步证实，中性粒细胞是糖酵解介导免疫抑制的关键执行者--当中性粒细胞被清除后，LDH敲低带来的肿瘤抑制效应被部分抵消。

为破解糖酵解募集中性粒细胞的分子机制，研究团队对糖酵解抑制后的胰腺癌细胞进行转录组测序，发现趋化因子CXCL1的改变最为显著。糖酵解抑制后CXCL1表达下降，而向肿瘤培养上清中回补重组CXCL1蛋白可恢复中性粒细胞的趋化能力，使用CXCR1/2抑制剂阻断CXCL1受体后趋化差异随之消失。糖酵解的终产物乳酸如何调控CXCL1表达？研究团队检测发现，胰腺癌组织中H3K18位点的乳酰化（H3K18la）水平显著升高。通过CUT&Tag分析，研究者证实2DG处理后CXCL1启动子区域的H3K18la信号明显减弱。ChIP-qPCR进一步证实H3K18la直接结合于CXCL1启动子区域，证明乳酸通过H3K18la直接转录调控CXCL1表达。而临床样本也证实H3K18la的水平与CXCL1表达呈正相关。谁负责在组蛋白上“书写”乳酰化修饰？通过筛选多种组蛋白乙酰转移酶抑制剂，研究者发现p300/CREB结合蛋白相关因子（PCAF）抑制剂能最显著地降低H3K18la水平。分子对接显示Lactyl-CoA能够结合于PCAF的辅因子结合口袋，体外乳酰化酶活实验则直接证明PCAF能够催化组蛋白H3K18位点的乳酰化。在胰腺癌细胞中敲低PCAF，H3K18la水平随之下降，CXCL1表达也相应减少。临床样本分析显示PCAF表达与H3K18la水平呈正相关，首次确立PCAF作为组蛋白乳酰转移酶的新功能。此外，基于这一机制，研究团队证实PCAF抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗在胰腺癌原位小鼠模型中展现出了协同抗肿瘤效应，且显著延长荷瘤小鼠生存时间，为胰腺癌提供了新的联合治疗策略。

该研究首次系统阐明了有氧糖酵解通过“乳酸-PCAF-H3K18la-CXCL1”信号轴调控中性粒细胞浸润、重塑肿瘤免疫微环境的新机制。研究不仅发现了PCAF作为组蛋白乳酰转移酶的新功能，拓展了对组蛋白修饰调控网络的认识，更揭示了胰腺癌免疫逃逸的表观遗传调控新维度。从临床转化角度看，PCAF抑制剂与免疫检查点阻断剂的联合应用展现出了令人期待的治疗潜力，为胰腺癌这一难治性肿瘤提供了新的治疗策略。这一研究成果也为理解其他实体瘤中代谢-表观遗传-免疫的交互作用提供了重要参考。

南昌大学第一附属医院张呈生教授为通讯作者。南昌大学第一附属医院分子诊断与精准医疗中心张鹏、马锦荣、万亿、李晨曦及西安交通大学第一附属医院刘丽娟为共同第一作者。南昌大学第一附属医院的何梦梦、赵丽媛、钟子威、雷霄、曾婷、马俊鹏、笪艳艳、周志勇、龚甜以及西安交通大学第一附属医院的张宁、马燕粉、胡健、巩瑾、杨谨教授和王晓琴教授为该论文的共同作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69311-5

制版人： 十一

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