Nat Cell Biol封面文章 | 徐瑞华/鞠怀强/林俊忠团队揭示癌周脂肪促进肠癌免疫排斥型微环境形成的新机制

肿瘤的免疫循环是一个多步骤、周期复始的动态过程，包括肿瘤抗原的释放与呈递、T细胞的启动与激活、T细胞迁移与浸润、肿瘤细胞被识别和杀伤，这一循环的顺畅运行是有效抗肿瘤免疫的基础。微卫星高度不稳定型（MSI-H）肠癌因高突变产生大量新抗原，呈“热”肿瘤特征，易于启动免疫循环，患者可从免疫治疗中获益；而占大多数的微卫星稳定型（MSS）肠癌则因低突变负荷、抗原呈递缺陷，PD1/PDL1单药治疗有效率极低。即便联合可以增强免疫原性死亡的放化疗及靶向治疗等手段，免疫疗效提升也非常有限，其机制复杂，涉及肿瘤细胞、癌周微环境和机体内环境等多重因素。

调控免疫循环的因素包括肿瘤细胞的内在特性、癌周组织、肿瘤定植器官或机体内环境等多个方面。中山大学肿瘤防治中心鞠怀强团队近年来致力于研究肠癌微环境抑制免疫循环的机制及干预。近期该研究团队揭示了肠癌瘤内代谢微环境重塑并通过代谢产物抑制效应细胞功能的作用机制，并提出通过代谢干预增敏免疫疗效的新策略【1-2】。在研究肿瘤组织内部的代谢重塑对免疫细胞功能障碍影响的同时，研究团队留意到肿瘤周围非肿瘤组织在肠癌免疫循环调控中的作用及调控尚未得到充分认识。

最新研究表明肿瘤边界（Tumor Margin）及肿瘤临域（Tumor Neighborhood）不再是肿瘤恶性进展的旁观者，而是积极的参与者。在解剖结构上，突破浆膜层的结直肠癌等内脏实体肿瘤常与大量癌周内脏脂肪组织（tVAT）紧密相邻，这些癌周脂肪组织肠癌特殊的临域。既往研究已证实，脂肪组织并非惰性的物理屏障或储能结构，而是一个高度动态、可塑且异质性的复杂器官，可通过代谢重编程、分泌脂肪因子和炎症介质等方式影响肿瘤生长。然而，关于癌周脂肪是否参与调控肠癌的免疫循环，其局部的免疫景观，特别是免疫细胞的动态分布与功能角色仍然未知。

2026年02月19日，中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室的徐瑞华/鞠怀强/林俊忠团队在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为PeritumoralAdiposeTssueDrivesImmuneEvasion inColorectalCancer viaAdipose-mesenchymalTransformation的研究论文。该研究系统描绘了结直肠的癌周脂肪的免疫图谱，揭示了癌周脂肪可通过“脂肪-间质转化”形成脂肪来源的癌症相关成纤维细胞（adCAF），大量分泌CXCL12并募集CXCR4+的免疫细胞，削弱免疫细胞像肿瘤内浸润，拓展了对肠癌免疫排斥型微环境形成的新认识。

该研究首先收集12例肠癌患者的组织样本并通过单细胞转录组测序对配对的肿瘤、癌周脂肪（距离肿瘤小于2cm）及远端脂肪组织（距离肿瘤大于10cm）进行系统比较分析，首次在单细胞水平上描绘tVAT的独特免疫景观。研究发现，与远端脂肪组织相比，tVAT呈现高度免疫浸润，其中富集了大量淋巴细胞，包括肿瘤特异性CD8⁺ T细胞。在多个动物模型中通过手术去除癌周脂肪组织或纳米手段减少癌周脂肪后，肿瘤生长被显著抑制且瘤内T细胞浸润增加。进一步通过体内外的实验分析发现tVAT的存在会抑制免疫细胞向肿瘤组织的浸润，提示tVAT并非简单的免疫活化区，而是一个异常免疫细胞储库，通过将本应攻击肿瘤的免疫细胞分流招募至脂肪组织内，从而削弱抗肿瘤免疫反应。

机制研究表明，tVAT发挥分流作用的关键，在于其基质成分中异常活化的CXCL12-CXCR4趋化轴。tVAT中基质细胞高表达趋化因子CXCL12，而CXCR4在多种免疫细胞上广泛表达。研究鉴定出肿瘤来源的TGF-β1等驱动因素可诱导脂肪基质细胞（ASC）发生“脂肪-间质转化”，从而生成一类新型的脂肪来源癌相关成纤维细胞（adCAF）。该类细胞具有脂肪基质细胞和癌相关成纤维细胞的双重特征，特异性地富集于tVAT中，并被证实是CXCL12的主要细胞来源，负责通过持续分泌CXCL12，将大量表达CXCR4的免疫细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）异常滞留于脂肪组织内。功能上，阻断CXCL12-CXCR4信号或清除adCAF，均能有效逆转免疫细胞的错误分布，并显著增强PD-1抗体的抗肿瘤疗效。

关键干预实验表明，无论是靶向清除adCAF或干预CXCL12-CXCR4轴（CXCL12中和抗体或CXCR4拮抗剂AMD3100），均能在不同富含癌周脂肪的小鼠模型中有效逆转上述效应，并显著增强抗PD-1免疫疗法的疗效。更为重要的是，研究揭示了明确的临床转化前景。对接受新辅助免疫放化疗的CRC患者队列分析发现，治疗前影像学评估的tVAT面积与免疫治疗响应率呈显著负相关：tVAT面积较小的患者完全缓解（CR）率更高。该影像学指标的预测能力（AUC）在部分情况下优于传统病理评分（如CPS/TPS），这表明tVAT面积有望成为一个新型、无创的影像学指标，用于前瞻性筛选可能从免疫治疗中获益的CRC患者。

图 2 该课题的主要研究发现示意图

这项工作不仅揭示了结直肠癌癌周脂肪组织内基质和免疫细胞图谱及动态调控机制，而且将肿瘤免疫调控的认知范围从肿瘤实质扩展至肿瘤临域，加深了对肠癌免疫排斥型微环境形成机制的理解和认识，为开发靶向肿瘤临域（脂肪等）的免疫联合增敏策略奠定了理论基础。该文章已被选为当期封面论文（图3）。

中大学肿瘤防治中心王金虹博士、郑永强博士、钱政宇博士、潘艺芊博士是本论文的共同第一作者；中山大学肿瘤防治中心实验研究部的鞠怀强研究员、肿瘤内科的徐瑞华院士和结直肠外科的林俊忠主任是本论文的共同通讯作者。该研究历时五年，期间得到香港科技大学（广州）吴钧教授、中山大学附属第三医院石国军教授、南方医科大学/广东省人民医院的杨魏教授、中山大学肿瘤防治中心的刘泽先教授等多位老师的大力支持！另外， 课题组长期招聘博后，欢迎联系。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01885-0.

DOI号：10.1038/s41556-026-01885-0.

制版人： 十一

参考文献

1. K. Liao, F. Cao, C. Wei, Z.Y. Qian, H.R. Hu, W.F. Pan, Z.X. Xiao, Z.Q. Feng, J.P. Wang, H. Sheng, H.Y. Mo, Y.X. Zhao, Q.N. Wu, Z.L. Zeng, B. Li, R.H. Xu, H.Q. Ju, AHCY-adenosine complex rewires 1 mRNA methylation to enhance lipid synthesis,Cell Research(2026), Feb;36(2):152-172.

2. T. Li, Y.T. Tan, Y.X. Chen, X.J. Zheng, W. Wang, K. Liao, H.Y. Mo, J. Lin, W. Yang, H.L. Piao, R.H. Xu, H.Q. Ju. Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts.Gut(2023), Mar;72(3):501-511.

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