JCSM | 揭示抗菌肽 OH-CATH30 缓解恶病质-肌少症的全新机制

肌少症（ Sarcopenia ）及恶病质相关骨骼肌萎缩是肿瘤、慢性炎症和衰老过程中导致功能衰退和死亡风险增加的重要原因。然而，目前针对恶病质 - 肌少症的有效干预措施仍然极为有限，其背后的分子机制尚未完全阐明，严重制约了临床治疗的转化进展。

近日， 南昌大学、北京积水潭医院贵州医院、贵州医科大学附属医院与中国科学院昆明动物研究所 等多家单位 的联合研究团队在肌少症领域的国际期刊

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle

首先，研究团队通过转录组分析，发现三种不同的恶病质模型中，骨骼肌组织显著富集了与 炎症 相关的 NF- κB 通路 、 细胞因子受体相互作用 等关键通路，以及与蛋白降解相关的 蛋白酶体 、 自噬 - 溶酶体 等通路。进一步的 ssGSEA 和 qPCR 分析证实， TLR4 及其下游关键基因 Cd14 和 Irak4 在模型组中显著上调，提示 TLR4 可能是恶病质引起肌肉萎缩的关键介质。

接着，研究者通过体外细胞实验验证了 OH-CATH30 在逆转肌管萎缩方面的有效性，发现其靶向抑制 TLR4 ，并能够显著改善肌肉细胞的形态与功能。在 TNF-α 、 4T1 上清液或 顺铂诱导的 C2C12 细胞模型中， OH-CATH30 展现出剂量依赖性地提高肌肉特异性蛋白 MyHC 水平并增大肌管直径；西方 blot 显示其显著下调 TLR4 的表达，证实了其通过抑制 TLR4 来阻断肌管萎缩的机制。

在体内动物实验中， OH-CATH30 显著改善了三种恶病质模型中肌肉损伤和功能衰退。在 LPS 、 4T1 、顺铂诱导的恶病质小鼠中， OH-CATH30 处理组小鼠体重下降显著减缓，食物摄入恢复，握力提高， SOL 和 GA 等骨骼肌重量增加，肌纤维横截面积（ CSA ）也得到了显著扩展，且这些效应均不影响肿瘤生长，表明该干预具有广谱的治疗潜力。 进一步的机制分析表明， OH-CATH30 通过抑制 TLR4 信号通路，减少了炎症反应并抑制了肌肉蛋白降解。转录组数据证实， OH-CATH30 下调了多种与炎症相关的通路（如 TLR 和 TNF 通路）和蛋白降解通路基因的表达，同时上调了代谢相关通路基因。在 4T1 恶病质小鼠模型中， qPCR 检测验证了 OH-CATH30 降低了 Il6 、 Mstn 等炎症相关基因及 Trim63 、 Fbxo32 等降解基因的表达， ELISA 显示血清中的 IL-6 水平显著降低， Western blot 进一步证实了 Atrogin-1 和 LC3II 的下调，且 TLR4 蛋白水平降低。

该研究系统揭示了天然抗菌肽 OH-CATH30 在恶病质 - 肌少症中的保护作用及分子机制，不仅拓展了抗菌肽的生物学功能认知，也为恶病质及肌少症的干预提供了全新的候选分子和理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1002/jcsm.70195

制版人：十一

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