上海
近日，青岛大学附属医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Targeting RRBP1 reverses immune evasion and enhances immunotherapy efficacy via the CXCL10-CXCR3 axis in bladder cancer”，本研究中发现RRBP1 过表达在体外和体内均促进了膀胱癌的增殖和转移。RNA 测序和单细胞 RNA 测序显示，抑制 RRBP1 可激活免疫相关通路，并通过改变 CD8+T 细胞亚群的浸润重塑肿瘤免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫。从机制上讲，抑制 RRBP1 可增强癌细胞分泌 CXCL10，其与 CD8+T 细胞上的 CXCR3 结合，促进干扰素-γ 和颗粒酶 B 的表达。此外，遗传和药理学抑制 RRBP1 可使肿瘤对抗 PD-L1 治疗更敏感。研究结果表明，RRBP1 是一种与炎症免疫相关的基因，它通过调节肿瘤微环境中的 CXCL10-CXCR3 轴来抑制肿瘤进展并提高免疫治疗的效果。
膀胱癌治疗现状与免疫疗法挑战及新分子探索需求
01
膀胱癌（BC）是一种常见的恶性肿瘤，也是泌尿系统中高度转移性的肿瘤，在 2024 年全球发病率排名第七，死亡率排名第八。膀胱癌主要分为两种临床病理亚型：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。手术干预是 NMIBC 的主要治疗方法，对部分 MIBC 也适用；然而，对于转移性膀胱癌，手术与传统放疗或化疗的结合未能取得令人满意的疗效。近期研究表明，免疫疗法，尤其是程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂，在多种癌症中增强抗肿瘤免疫方面是一种很有前景的策略。尽管免疫疗法改善了部分膀胱癌患者的生存率，但仍有约 70% 的患者从中获益有限。因此，寻找能抑制肿瘤进展并增强抗肿瘤免疫反应的新分子仍十分必要。
RRBP1 在体外和体内均促进膀胱癌的增殖和转移
02
为了评估 RRBP1 抑制对肿瘤进展的影响，研究人员采用 shRNA 技术进行基因抑制或使用雷得唑来进行药理抑制。通过 RT-qPCR 和蛋白质印迹法验证了 RRBP1 敲低的效果。细胞功能检测表明，无论是基因抑制还是药理抑制 RRBP1，均显著抑制 T24 和 MB49 细胞的增殖、迁移和侵袭，这在 CCK-8、集落形成和迁移实验中均有体现。
在体内实验中，研究人员将免疫功能正常的鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC MB49 细胞，将免疫缺陷鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC T24 细胞。此外，免疫功能正常和免疫缺陷的鼠接受或不接受雷得唑来治疗。结果表明，RRBP1 的基因或药物抑制可减缓肿瘤生长。另外，将 shRRBP1-LUC 或 shNC-LUC 细胞经尾静脉注入免疫功能正常或免疫缺陷的鼠体内，以构建肺转移模型。研究人员发现，RRBP1 的基因或药物抑制可减少肺部转移病灶的数量。这些结果表明，RRBP1 敲低可抑制膀胱癌的进展。
肿瘤内在的 RRBP1 抑制可触发抗肿瘤免疫反应
03
为了确定抑制 RRBP1 是否能增强抗肿瘤免疫，研究人员对 shNC 和 shRRBP1 肿瘤组织进行了转录组分析，以确定差异调节的生物学过程和通路。共鉴定出 535 个差异表达基因（DEGs），包括 318 个上调基因和 217 个下调基因。基因集富集分析（GSEA）显示，低 RRBP1 表达组在免疫反应通路中显著富集。免疫组化染色、多重免疫组化（mIHC）和流式细胞术检测表明，RRBP1 抑制显著增加了肿瘤微环境（TME）中 CD8+ T 细胞的浸润。这些结果表明，RRBP1 抑制增强了膀胱癌 （BC）的抗肿瘤免疫。
肿瘤内在的 RRBP1 抑制可触发抗肿瘤免疫反应
结论
04
总之，本研究阐明了 RRBP1 介导的膀胱癌进展和免疫逃逸的复杂机制，并表明靶向 RRBP1 是一种有前景的治疗策略，可增强抗肿瘤免疫并改善膀胱癌患者的临床结局。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013809-1
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