华中科技大学罗志强教授《自然·通讯》：新型可注射水凝胶实现无线深脑刺激

深部脑刺激（DBS）是治疗帕金森病等神经系统疾病的有效手段，但传统的DBS设备依赖于刚性电极和庞大的植入电池，不仅与柔软的动态脑组织存在机械不匹配，容易引发组织损伤和异物反应，还需通过经皮导线供电，存在感染和机械故障风险。此外，金属电极会干扰磁共振成像，限制了治疗机制的研究。这些挑战推动着科学家们寻找下一代兼具微创性、无线化、生物相容性好且与医学影像兼容的DBS新技术。

近日，‌华中科技大学罗志强教授、上海交通大学王杰研究员和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校余存江教授合作，开发出一种原位凝胶化的可注射导电水凝胶（ICH），为无线、微创的神经调节带来了全新解决方案。该水凝胶在注入脑组织后，通过生物催化的聚合反应与静电自组装形成稳定、高导电、柔软且生物相容的网络。在高频电容耦合作用下，水凝胶与周围脑组织间的阻抗差异引发界面极化和电荷积累，从而将电场局部集中于水凝胶-组织界面，有效激活附近神经元。在帕金森病大鼠模型中，这种ICH介导的无线刺激改善了运动行为，保护了多巴胺能神经元，并通过功能磁共振成像证实了其恢复脑功能连接与结构完整性的能力。这项技术为微创无线神经调节疗法提供了一个创新平台。相关论文以“Injectable hydrogel bioelectrostimulator for wireless deep brain neuromodulation”为题，发表在

Nature Communications

研究团队首先设计了这种可注射导电水凝胶。其制备依赖于带负电的PEDOT:PSS和带正电的聚吡咯（PPy）在脑组织内的静电组装，而吡咯单体的聚合则由葡萄糖氧化酶-辣根过氧化物酶（GOx-HRP）级联反应催化，利用内源性葡萄糖完成。整个过程无需有毒交联剂，形成的水凝胶具有与脑组织相当的杨氏模量，确保了生物相容性和机械顺应性。可视化观察和光谱分析证实了聚合反应的成功及导电网络的形成。

图1. 采用可注射水凝胶生物电子学进行无线深部脑刺激。 a. 在脑组织内利用葡萄糖引发凝胶化制备体内可注射导电水凝胶（ICH）的示意图。b. ICH的生物催化聚合与静电组装机制。GOx：葡萄糖氧化酶；HRP：辣根过氧化物酶；PEDOT:PSS：聚（3,4-乙烯二氧噻吩）：聚苯乙烯磺酸盐。c. 代表性图像显示ICH在模拟组织的琼脂糖凝胶中随时间的原位凝胶化过程。比例尺：5毫米。d. 可穿戴电容耦合系统通过电容式无线能量传输在脑组织中引发弱的容积传导，ICH与天然组织之间的阻抗失配驱动水凝胶-组织界面处的电荷重新分布。STN：丘脑底核。e. 结合组织特异性介电特性的头皮-颅骨-脑多层结构电场强度分布的有限元模拟，显示了由于界面极化导致的电场在ICH-组织界面的局域化。f. 多层头部模型表面电荷分布的有限元模拟，显示了由于界面极化导致的电荷在ICH-组织界面的积累。

图2. ICH介导的体外无线神经刺激。 a. 局部电势和电流密度测量示意图。b. 输出电压（U1, U2）随输入电压线性增加（n=5次独立实验）。电极相对于外部电极的深度匹配，不同条件间的差异在于是否存在ICH。c. 电流密度（J1, J2）随输入电压成比例增加，显示J1处的电流集中效应增强（n=5次独立实验）。d. 不同条件下SH-SY5Y细胞的延时钙成像。红色星号指示被激活的细胞。比例尺：50微米。e. 代表性的相对于基线的归一化荧光变化（ΔF/F0），显示ICH(+)无线电刺激（WES）(+)组中刺激依赖性的荧光变化。插图突出了各组间的ΔF/F0（n=20个细胞，来自5次独立实验）。f. 所有条件下被激活细胞的定量比较，显示细胞激活仅发生在ICH(+) WES (+)组（n=5次独立实验）。g. PC12细胞在有/无WES下的流式细胞术活力分析。PI：碘化丙啶；FITC：异硫氰酸荧光素。h. 所有组PC12细胞的凋亡率（n=3次独立实验）。

为了验证其无线电刺激能力，研究人员建立了一个电容耦合无线能量传输系统。模拟计算和实验测量表明，在高频电场下，由于ICH与脑组织在电导率和介电常数上的显著差异，在两者界面处发生了强烈的界面极化，导致电荷聚集和局部电场强度大幅提升，其产生的表面电荷密度超过了激活神经元所需的阈值。体外细胞实验进一步证明，只有同时存在ICH和施加外部无线电场时，才能有效引起神经元内钙信号显著增强，激活大量细胞，且该刺激方案对细胞活力和增殖无明显影响。

图3. ICH介导的大鼠脑内丘脑底核无线深部脑刺激。 a. 无线DBS实验设置，将ICH应用于丘脑底核（STN）区域，同时监测初级运动皮层（M1）和苍白球内侧部（GPi）的神经活动。b. 大鼠STN区域细胞c-Fos表达的代表性图像。比例尺：100微米。c. STN区域c-Fos强度的定量分析（n=5只独立动物）。d. 无线DBS期间GPi区域的电生理记录。e. GPi区域神经活动的功率谱分析。f. M1区域的代表性电生理波形。g. M1区域的电生理记录。h. 无线DBS期间的放电数目分析（n=5次独立实验）。i. ICH与脑组织形成生物相容且无缝界面的示意图。j. 植入ICH和金属电极（直径为500微米的钨丝）的脑切片中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙接头蛋白分子1（Iba-1）的代表性免疫染色图像。比例尺：50微米。k. 植入物周围脑组织中GFAP和Iba-1的归一化荧光强度（n=5只独立动物）。

在大鼠活体实验中，将ICH注入与运动功能相关的丘脑底核（STN）后，施加无线电刺激。结果表明，刺激特异性地激活了STN区域的神经元（c-Fos表达升高），并调节了基底神经节-皮层环路的活动：在苍白球内侧部（GPi）观察到神经元兴奋性增强，而在初级运动皮层（M1）则出现了神经元兴奋性降低和同步性减弱。这种双向调节效应模拟了传统DBS的关键治疗机制。同时，与刚性钨丝电极相比，ICH植入后四周引发的神经炎症反应和胶质瘢痕形成显著减轻，展现了优异的长期生物相容性。

图4. ICH介导的无线深部脑刺激缓解帕金森病大鼠症状。 a. 体内帕金森病（PD）大鼠实验时间线，包括PD建模、ICH注射、DBS、MRI和旷场测试（OFT）。b. 旷场测试轨迹（n=5只独立动物）。c. 总运动距离（n=5只独立动物）。d. 最大速度（n=5只独立动物）。e. 活跃时间（n=5只独立动物）。f. 黑质致密部（SNc）中神经元核抗原（NeuN）、离子钙接头蛋白分子1（Iba-1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的代表性免疫染色。比例尺：50微米。g. ICH (+) WES (+) 组中GFAP阳性面积与NeuN阳性细胞密度的相关性分析。插图：ICH (-) WES (+) 组（n=5只独立动物）。h. ICH (+) WES (+) 组中GFAP阳性面积与脑源性神经营养因子（BDNF）的相关性（n=5只独立动物）。插图：ICH (-) WES (+) 组。i. 酪氨酸羟化酶阳性（TH+）神经元的代表性免疫组化图像。比例尺：500微米（上图）和100微米（下图）。j. TH+神经元的定量分析（n=5只独立动物）。

在帕金森病模型大鼠中，ICH介导的无线DBS治疗显示出显著疗效。行为学测试表明，治疗组大鼠的运动距离、最大速度和活动时间均得到改善。组织学分析揭示，治疗保护了黑质致密部（SNc）的多巴胺能神经元（TH阳性神经元），并可能通过激活星形胶质细胞、增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达来提供神经营养支持。此外，得益于水凝胶类组织的磁敏感性，该生物电刺激器与磁共振成像完全兼容。功能磁共振成像分析显示，治疗重塑了帕金森病大脑中紊乱的功能连接网络；基于体素的形态学分析则发现，治疗后与运动、认知相关的脑区灰质和白质体积增加，提示了神经可塑性和结构完整性的恢复。

图5. ICH介导的无线深部脑刺激调节脑功能连接。 a. 显示不同脑区间关系的连接网络分析，显著的正相关和负相关分别由红色和蓝色边表示。Str：纹状体；Mtr：运动皮层；Cg：扣带皮层；PL：前边缘皮层；THL：丘脑；Raphe：中缝核。 图6. ICH介导的无线深部脑刺激诱导的灰质和白质体积变化的VBM分析。 a. ICH介导的无线DBS后PD模型灰质体积变化，显示小脑（CB）、脑干（BS）和纹状体（Str）等区域显著增加，提示治疗诱导的结构恢复和神经可塑性重塑。b. ICH介导的无线DBS后白质体积变化，显示海马（HP）、胼胝体（CC）、纹状体（Str）、扣带皮层（Cg）和前边缘皮层（PL）等多个区域广泛增加，表明结构恢复和治疗诱导的神经可塑性。这些结构变化反映了无线DBS潜在的神经保护和环路水平重塑效应。颜色梯度表示T值增加。

这项研究成功开发了一种能够实现无线神经刺激的可注射导电水凝胶，并在帕金森病大鼠模型中验证了其微创DBS应用的可行性。这种水凝胶材料柔软、可形变，有望用于建立微创的神经界面。该技术不仅为帕金森病，也为癫痫、中风、神经退行性疾病等其他神经系统疾病的神经调节治疗开辟了新的道路。