Cell | 张弩/白凡团队合作揭示脑膜血管栓塞对胶质母细胞瘤的免疫激活作用

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统（CNS）最具侵袭性、最致命的原发性恶性肿瘤。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）及肿瘤疫苗已在多种实体瘤中取得突破，GBM患者对上述疗法表现出低敏感性，相关临床试验尚未获得明确生存获益【1,2】。近年来研究表明，硬脑膜免疫活动被证实在维持CNS稳态中起到关键作用【3,4】。有研究表明，过表达血管内皮生长因子（VEGF-C）以增强脑膜淋巴管（MLV）引流，能够增强抗GBM免疫反应并与ICI疗法产生协同效应【5】。然而，脑膜免疫界面在GBM进展过程中所发挥的免疫调控功能及机制仍缺乏系统研究，针对该部位的CNS疾病治疗策略亦未充分阐明。

为了探究上述关键问题，2026年2月4日，中山大学附属第一医院神经外科张弩教授牵头，联合北京大学白凡教授团队在Cell上发表了文章Meningeal blood vessel blockage enhances anti-glioblastoma immunity，构建了干预脑膜的GBM成瘤小鼠模型，该研究首次揭示了硬脑膜作为一种动态免疫界面，能够影响CNS实质肿瘤的进展，从而拓展了目前对于CNS肿瘤免疫的理解。以硬脑膜作为治疗靶点，这项研究为开发针对CNS肿瘤的特异性免疫疗法开辟了新的途径。

由于硬脑膜与脑实质的血流供应相互独立，即脑实质的血液供应来自颈内动脉（ICA），硬脑膜则由颈外动脉（ECA）的分支供血【6,7】。因此，团队通过在小鼠模型中进行双侧ECA结扎术以构建小鼠脑膜血管栓塞（MBB）模型。通过一系列形态学、行为学及高通量测序等手段进行评估，证实MBB能够有效调节硬脑膜血流供应，而对脑实质的血流供应和功能，及外周血免疫细胞亚群均无显著影响。

下一步，研究团队通过建立多种MBB成瘤小鼠模型，包括①细胞系颅内原位种植成瘤模型（GL261和CT2A，其中包括先进行MBB后成瘤，以及先成瘤后MBB等模型）；②GBM自发成瘤鼠模型【8】；③病毒诱导成瘤小鼠模型等，共同证实了MBB能够有效抑制肿瘤进展。在免疫缺陷小鼠中，MBB处理无明显获益，提示MBB可能通过免疫依赖性途径发挥抗肿瘤功能。

为了探究MBB对GBM TME的影响，研究人员利用单细胞转录组测序（scRNA-seq）对MBB及假手术组成瘤小鼠肿瘤进行解析。MBB小鼠TME中CD8+ T细胞的浸润增加，其效应明显增强。这些发现通过流式细胞术、离体共培养功能实验等进一步被证实。

以上结果说明，脑膜血管阻塞（MBB）通过免疫依赖性机制有效对抗GBM肿瘤进展。

由于MBB是靶向硬脑膜的干预手段，研究团队利用scRNA-seq对硬脑膜进行解析。通过比较MBB与假手术成瘤小鼠硬脑膜免疫细胞亚群的差异，边界相关巨噬细胞（BAM）被发现是变化最显著的亚群。根据转录组特征，BAM被分为组织驻留型rBAM及循环来源cBAM。随后，通过免疫荧光染色、体内示踪模型等，两群BAM的差异被进一步证实。

利用GBM患者硬脑膜-肿瘤配对样本，研究人员发现硬脑膜rBAM比例与肿瘤中CD8+ T细胞的浸润及效应呈正相关。进一步通过离体共培养实验发现，在非成瘤条件下，rBAM与cBAM在抗原吞噬、T细胞激活等方面表现出相似的能力。而在成瘤条件下，rBAM的这些能力显著增强，cBAM的表现则无明显变化。

接下来，通过脑脊液（CSF）蛋白组学分析，研究人员发现硬脑膜rBAM显著增强的抗原呈递能力是由肿瘤条件下CSF大量存在的抗原抗体复合物（ICs）所介导，其结合rBAM上高表达的新生儿Fc受体（FcRn），从而促进rBAM的抗原呈递功能。

以上结果显示，硬脑膜组织驻留型边界相关巨噬细胞（rBAM）在GBM条件下表现出卓越的抗原呈递能力，该过程通过ICs-FcRn途径介导。

接下来，为了探究MBB后硬脑膜BAM群体的变化，研究人员利用全组织免疫荧光染色及流式细胞术发现，MBB处理后cBAM的数量减少，而rBAM的数量显著增加。通过硬膜外注射白喉毒素（DT）来特异性地消除Ccr2-DTR-GFP小鼠的cBAM，证实cBAM的减少能够触发rBAM扩增。进一步，研究人员证实rBAM的扩增由硬脑膜成纤维细胞分泌的集落刺激因子1（CSF-1）所介导，MBB后cBAM的减少创造了一个富含CSF-1的环境，从而驱动了rBAM增殖。以上结果提示硬脑膜rBAM和cBAM之间存在相互调节以维持稳态平衡的机制。

接下来，通过利用多种体内模型及多光子成像等实验手段，该研究证实硬脑膜rBAM作为关键的抗原呈递细胞，从CSF中捕获肿瘤抗原并将其呈递给巡逻T细胞，从而启动T细胞活化和向TME浸润的级联反应。MBB通过调节rBAM的数量及功能，增强了硬脑膜-CSF-TME轴上的相互作用，从而引发更强的抗肿瘤反应。

在临床上，脑膜中动脉栓塞术（相当于人体上的MBB）已在其他神经系统疾病（如慢性硬膜下血肿）中证实了其安全性和有效性【9,10】。小鼠和人类血管解剖结构的相对保守性，以及脑膜中动脉栓塞术的现有临床经验，使得MBB成为CNS肿瘤领域一种具有前景的潜在转化策略。

综上，该研究首次揭示硬脑膜作为CNS关键动态免疫界面，其免疫活动可调控CNS实质肿瘤进展，拓展了CNS肿瘤免疫学的现有认知，并提出了靶向硬脑膜的GBM外科治疗手段，为CNS肿瘤免疫疗法提供了新的途径。

中山大学附属第一医院神经外科张弩教授为论文最后通讯作者，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授为论文共同通讯作者。中山大学附属第一医院神经外科高宜欣博士、北京大学生物医学前沿创新中心彭毓杉博士、中山大学附属第一医院神经外科成基瑛博士及张鑫宇博士是该文的共同第一作者。南京医科大学汪秀星教授为该研究提供了分析样本及技术指导。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01494-1

参考文献

1.Montoya, M. L., Kasahara, N. & Okada, H. Introduction to immunotherapy for brain tumor patients: challenges and future perspectives. Neuro-Oncology Practice7, 465–476 (2020).

2.Lim, M., Xia, Y., Bettegowda, C. & Weller, M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol15, 422–442 (2018).

3.Smyth, L. C. D. et al. Identification of direct connections between the dura and the brain. Nature627, 165–173 (2024).

4.Rustenhoven, J. et al. Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface. Cell184, 1000-1016.e27 (2021).

5.Song, E. et al. VEGF-C-driven lymphatic drainage enables immunosurveillance of brain tumours. Nature577, 689–694 (2020).

6.Agarwal, N. & Carare, R. O. Cerebral Vessels: An Overview of Anatomy, Physiology, and Role in the Drainage of Fluids and Solutes. Front Neurol11, 611485 (2020).

7.Shapiro, M. et al. Neuroanatomy of cranial dural vessels: implications for subdural hematoma embolization. J NeuroIntervent Surg13, 471–477 (2021).

8.Zhong, J. et al. Circular RNA encoded MET variant promotes glioblastoma tumorigenesis. Nat Commun14, 4467 (2023).

9.Liu Jianmin et al. Middle Meningeal Artery Embolization for Nonacute Subdural Hematoma. New England Journal of Medicine391, 1901–1912 (2024).

10.Fiorella David et al. Embolization of the Middle Meningeal Artery for Chronic Subdural Hematoma. New England Journal of Medicine 392, 855–864 (2025).

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