又是添加剂，破解烷基硼酸酯参与C-C键偶联的困局

提起过渡金属催化有机硼酸（酯）参与的交叉偶联，大家或许会不假思索地想到两种应用颇为广泛的有机人名反应——Suzuki-Miyaura偶联、Chan-Lam偶联。前者涉及使用Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等Pd催化剂，芳香或烯基硼酸（酯）可在碱性条件下与卤代烃发生C-C键偶联；后者一般以Cu(II)盐Cu(OAc)2作为催化剂，借助温和的氧化剂（空气、O2等）将芳香硼酸与包含NHx（x = 1, 2）、OH、SH等杂原子基团的亲核试剂氧化偶联，实现碳-杂键的构建。

Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[1]）

Chan-Lam偶联（图片来源：参考资料[2]）

对于Suzuki-Miyaura偶联，人们也曾尝试将底物的适用范围拓展至烷基硼化物。最早开展此类工作的仍然是日本北海道大学（Hokkaido University）的Akira Suzuki教授，他报道了B-烷基取代的9-硼双环（3,3,1）-壬烷（B-alkyl-9-BBN）与卤代芳香烃/烯烃的C-C键偶联。这类有机硼试剂在空气氛围下十分不稳定，很难分离纯化，通常需要原位制取。后来，烷基硼酸、硼酸酯及相应的三氟硼酸钾陆续走上舞台。烷基硼酸一般以单体及三聚体混合物的形式存在，很难准确定量，并且在反应过程中很容易发生去硼质子化及β-H消除，导致实际用量大大超过理论值。而烷基硼酸酯与Pd催化剂转金属化较为困难，人们又需要使用TlOH、Tl2CO3等毒性强的碱对其活化。

各种不同类型的烷基硼试剂（图片来源：参考资料[6]）

美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Gary A. Molander教授则对烷基三氟硼酸钾参与的偶联反应进行了系统的发掘，此前我们也详细介绍过他在该领域的研究工作（见文末推荐阅读）。他不仅实现了常规热引发体系下Pd催化（拟）卤代芳香烃/烯烃与烷基三氟硼酸钾的Suzuki-Miyaura偶联，还将其用于光氧化还原催化反应，开发了Ni/光氧化还原双催化体系，相继完成了一系列不同类型烷基三氟硼酸钾与卤代芳香烃的C-C键偶联，部分杂芳香烃结构也能顺利反应。

Pd催化烷基三氟硼酸钾与溴代芳香烃、烯烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[4]）

Ni/光氧化还原催化苄基三氟硼酸钾与溴代芳香烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[5]）

尽管这类烷基化试剂在空气中以稳定的单体形式存在，对水汽和氧气均不敏感，取用方便，用于设计C-C键偶联反应具有很大优势，但也存在一些问题。最大的短板在于本身是一种离子化合物，在多数有机溶剂中溶解性差，形成的复相反应体系会明显影响可见光的高效透射，对开设光氧化还原催化反应非常不利，反应规模较大时更是如此。如此说来，溶解性较好的烷基硼酸酯（如烷基硼酸频哪醇酯）更适合此类反应。另外，很多烷基硼酸钾需要以烷基硼酸酯作为原料来制备，直接从后者出发实现目标转化还能提高整体的合成效率。

今天要为大家详细介绍赛诺菲（Sanofi）公司的Thomas C. Maier与Elisabeth Speckmeier在2022年的化学期刊J. Am. Chem. Soc.上发表的一项工作。两人只是添加了一种活化剂，便利用Ni/光氧化还原双催化体系高效完成了各种不同结构烷基硼酸频哪醇酯与溴代（杂）芳香烃的C-C键偶联。欲知详情，且看下文。

图片来源：参考资料[6]

上文我们提到，烷基硼酸酯参与Pd催化反应时转金属化速率慢，形成的烷基钯物种也很容易发生β-H消除。早年不少人设计了各种结构的配体与Pd催化剂结合来抑制这种副反应途径，并进一步开发了Ni催化体系，但转金属化困难的问题一直未能有效解决，烷基三氟硼酸钾用作底物亦是如此。

双电子转移的转金属化过程存在的局限（图片来源：参考资料[5]）

既然双电子转移过程不能应对这种问题，Molander教授便转而开始关注光氧化还原催化的单电子转移体系。烷基三氟硼酸钾之所以能在此类转化中得到用武之地，主要在于其还原电势相对低（如Ered（苄基三氟硼酸钾） = 1.10 V），而常见的光氧化还原催化剂Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6在光激发下尚能将其单电子氧化（E*red = 1.21 V）。相比之下，烷基硼酸酯的还原电势很高（对甲氧苄基硼酸频哪醇酯的可达1.57 V），很难在光引发下产生相应的烷基自由基，再进行后续转化。

2016年，英国剑桥大学（University of Cambridge）的Steven V. Ley教授以化学计量的DMAP作为活化剂，完成了Ni/光氧化还原催化苄基硼酸频哪醇酯与不同取代基修饰的溴代苯及氰基杂芳香烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联。以对甲氧苄基硼酸频哪醇酯（2a）与4-氰基吡啶（4a）反应为例，DMAP与2a结合可原位形成相应的Lewis酸-Lewis碱加合物活性中间体6。密度泛函理论（DFT）计算表明，后者相比2a的还原电势大大降低（Ered (2a)= 1.57 V, Ered (6)= 0.73 V），因而可在激发态*Ir(III)光氧化还原催化物种的作用下产生对甲氧苄自由基7。

流动化学模式的苄基硼酸频哪醇酯与溴代苯的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[7]）

流动化学模式的苄基硼酸频哪醇酯与氰基杂芳香烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[7]）

DMAP活化对甲氧苄基硼酸频哪醇酯后参与Suzuki-Miyaura偶联可能的反应机理（图片来源：参考资料[7]）

不过，该反应只能通过流动化学的方式开设，一旦换用批量反应器转化效率会大幅度下降（<20%），可能是由于所选用的Ni催化剂稳定性差，反应过程中发生失活。尽管现如今流动化学反应在大规模的光氧化还原催化转化中占有很大优势，但反应设备的普及仍旧有限，并非所有的实验室都拥有这样的条件，很有必要继续发展简单易行的批量反应。

但从以上工作可以看出，只要能找到合适的Lewis碱对烷基硼酸酯进行有效活化，就有望实现烷基硼酸酯参与的Suzuki-Miyaura偶联。Maier教授参考以往美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授使用三（三甲基硅基）硅烷（(TMS)3SiH, TTMSS）等硅烷结构作为卤原子攫取试剂活化卤代烷烃的工作，想到以特定的胺作为氨基自由基前体，通过自由基转移的方式将烷基硼酸酯转化为对应的烷基自由基。具体反应过程如下：胺类化合物（I）在光引发下发生单电子转移（SET）并去质子化形成氨基自由基（II），后者与烷基硼酸频哪醇酯中B的空p轨道作用，促使C-B键均裂得到烷基自由基（III），III再参与Ni催化循环与卤代芳香烃偶联生成目标产物。另外，可用作电子给体的溶剂也能积极推动氨基自由基转移（ART）。

通过ART策略将烷基硼酸酯转化为对应烷基自由基的反应机制（图片来源：参考资料[6]）

Maier教授利用高通量实验技术（HTE）考察了不同结构的一级、二级胺参与反应的效果，吗啡啉脱颖而出，最终确定[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光氧化还原催化剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2·glyme作为Ni催化剂，DMF用作溶剂。他还通过一系列验证实验及表征手段证实了吗啡啉并非像Ley教授的工作中形成Lewis酸-Lewis碱加合物的方式来活化烷基硼酸频哪醇酯，而是通过全新的氨基自由基转移（ART）机制产生烷基自由基。

反应条件的优化（图片来源：参考资料[6]）

这种Ni/光氧化还原催化烷基硼酸酯与溴代芳香烃的Suzuki-Miyaura型偶联不仅适用于苄基硼酸频哪醇酯，一级、环状的二级烷基衍生的结构也可高效发生反应，底物的空间位阻对该反应不会带来明显的影响。对于溴代芳香烃，苯环修饰游离的NH2、COOH、OH等敏感基团时可以很好地兼容，多种溴代杂芳香烃（如吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩）也能顺利参与偶联。值得一提的是，反应体系对水汽和氧气均不敏感，操作十分简单。

烷基硼酸酯与溴代芳香烃发生Suzuki-Miyaura型偶联的底物适用范围（图片来源：参考资料[6]）

Maier教授还挑选出几种典型的C(sp2)-C(sp3)键偶联反应，对于构建给定结构的分子，以往的方法多数情况下只能以中等的收率完成相应的转化，甚至得不到目标产物，但借助ART策略却能轻松实现，彰显了新反应的优势。他还尝试将这种方法用于复杂药物分子的后期修饰，同样不负众望。

几种典型的C(sp2)-C(sp3)键偶联反应用于构建给定结构的分子（图片来源：参考资料[6]）

复杂药物分子的后期修饰（图片来源：参考资料[6]）

几个月后，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司的Cullen L. Cavallaro、Eric M. Simmons等人又在化学期刊Org. Lett.上报道了一项类似的工作。他们选用喹啉作为活化剂，烷基硼酸频哪醇酯与溴代（杂）芳香烃也能在Ni/光氧化还原催化体系下发生C(sp2)-C(sp3)键偶联。感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”作进一步了解。

图片来源：参考资料[8]

参考资料

[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier,2005.

[2] Dominic M. T. Chan, Patrick Y. S. Lam. Recent Advances in Copper-Promoted C–Heteroatom Bond Cross-Coupling Reactions with Boronic Acids and Derivatives in Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany,2005.

[3] Ranjan Jana et al., Advances in Transition Metal (Pd,Ni,Fe)-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Using Alkyl-organometallics as Reaction Partners. Chem. Rev.2011, 111, 1417.

[4] Gary A. Molander et al., Organotrifluoroborates: Protected Boronic Acids That Expand the Versatility of the Suzuki Coupling Reaction. Acc. Chem. Res.2007, 40, 275.

[5] John C. Tellis et al., Single-electron transmetalation in organoboron cross-coupling by photoredox/nickel dual catalysis. Science2014, 345, 433.

[6] Elisabeth Speckmeier et al., ART—An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)–C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 9997.

[7] Fabio Lima et al., Visible Light Activation of Boronic Esters Enables Efficient Photoredox C(sp2)–C(sp3) Cross-Couplings in Flow. Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 14085.

[8] Anthony N. Cauley et al., Ni/Photoredox-Catalyzed C(sp2)–C(sp3) Cross-Coupling of Alkyl Pinacolboronates and (Hetero)Aryl Bromides. Org. Lett.2022, 24, 5663.