肺腺癌通过迷走神经操控大脑，竟抑制免疫抗肿瘤！

*仅供医学专业人士阅读参考

肿瘤会利用一切可利用的资源来壮大自身，包括操纵神经元影响大脑来为自身营造有利环境，这也催生了一门新的学科，癌症神经学。

2019年，《自然》同期发表了三篇重磅论文，在脑转移乳腺癌和胶质瘤中发现癌细胞能够与神经元形成三方突触，加速自身的生长。2025年的另外两篇《自然》论文发现，小细胞肺癌也具有同样的能力。

今日发表在《自然》杂志的新论文，进一步为我们揭示了癌细胞的神通广大。来自宾夕法尼亚大学和耶鲁大学的科研团队发现，肺腺癌会主动接入交感神经，促使其向大脑传递错误信号，加强交感神经释放去甲肾上腺素（NE），营造抑制性免疫微环境。

我天，如此遥控大脑，我真有点害怕了。

研究者在Kras G12D和Trp53缺失驱动的肺腺癌小鼠（KP小鼠）进行了三维成像分析，发现肺腺癌肿瘤团块内部被大量TUBB3+神经纤维穿透、包裹，且神经密度显著高于临近的正常肺泡。这些神经纤维来自周围神经系统，具有迷走神经的典型标志物。

研究者通过实验证实，癌细胞分泌了神经生长因子等物质，诱导迷走神经向瘤内生长，并使其重编程，感觉神经功能、免疫反应和神经生长等相关基因表达显著上调。

进一步分析发现，这些迷走神经以NPY2R/TRPV1为标志物，它们的存在可以加速肿瘤生长。使用遗传或药物方法消融NPY2R/TRPV1+迷走神经，或抑制其神经活动，可以显著抑制肿瘤生长。

NPY2R/TRPV1+迷走神经的促癌作用是通过抑制T细胞实现的。研究者观察到，NPY2R/TRPV1+迷走神经可促使肺泡巨噬细胞变成免疫抑制表型，从而抑制T细胞功能。

由于实验中观察到NPY2R/TRPV1+迷走神经与免疫细胞在空间上紧密相邻，因此研究者首先猜测迷走神经可能直接调控免疫反应，但后续实验发现事情并没有那么简单。

NPY2R/TRPV1+迷走神经释放的神经肽CGRP与免疫功能无关，研究者由此确定这条促癌通路并非迷走神经的局部作用。反之，研究者观察到了肺→迷走神经结节（VNG）→脑干孤束核（NTS）→前外侧延髓（RVLM）这条神经回路的激活。

这属实令人有些惊讶，因为这条通路主要参与呼吸、心血管调控，还未有人发现它竟然参与肿瘤调控。

RVLM激活后，增强了外周交感神经输出，致使肿瘤周围的神经纤维密度升高，分泌更多去甲肾上腺素（NE）。而NE与免疫细胞，尤其是肺泡巨噬细胞表面的β2受体（ADRB2）相互作用，使其进入免疫抑制表型。

研究者分析了公开的癌症基因组图谱数据集，确实发现临床上也存在交感神经基因特征显著的患者，生存较差、CD8+T细胞反应较弱的现象，与动物实验结果相符。

也就是说，肺腺癌主动招募迷走神经进入瘤内，劫持了迷走神经→RVLM这条负责内脏感知的稳态调节通路，利用它促成了免疫抑制微环境，从而帮助自己生长壮大。

真是太防不胜防了。

好在，这条通路也给我们提供了治疗靶点。通过遗传或药物手段破坏迷走神经→RVLM→巨噬细胞ADRB2这条通路上的任一节点，都能有效抑制肺腺癌生长。临床上β受体阻滞剂已经被证实可提升非小细胞肺癌患者的生存率，也能为本研究结果提供一定的佐证。

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参考资料：

[1]Wei, H.K., Yu, C.D., Hu, B. et al. Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10028-8

本文作者丨代丝雨