Nature | 大脑如何“感知”肿瘤？金橙橙/常瑞课题组揭示肿瘤—大脑通讯调控抗癌免疫的新机制

身体与大脑之间的信息交流在维持组织稳态和机体平衡中发挥着重要作用。近年来， 神经系统在癌症中的作用 逐渐受到关注：实体肿瘤中普遍存在神经纤维浸润，而肿瘤神经化程度越高，往往预示着更差的癌症预后。然而，一个关键问题始终未解:大脑是否能够感知外周器官中的肿瘤？这种肿瘤—大脑通讯又是如何影响抗肿瘤免疫的？

2026年2月4 日，美国宾夕法尼亚大学金橙橙团队与耶鲁大学常瑞团队合作在Nature杂志上发表了题为Tumour-brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory-sympathetic axis的研究论文。该研究综合应用肺组织透明化与三维成像、遗传学与病毒示踪、单细胞转录组学、多层级神经环路操控以及免疫功能解析等多种技术手段， 首次系统性地揭示了肿瘤与大脑之间存在双向通讯：肿瘤通过感觉神经向大脑“汇报”信息，大脑再通过交感神经反向重塑肿瘤免疫微环境，抑制抗癌免疫反应，促进癌症进展。

首先， 研究人员 在小鼠肺腺癌模型（KP）中 通过三维组织透明化成像与神经示踪技术发现，大量神经纤维深入并包裹肺腺癌病灶，其密度显著高于周围正常肺组织。遗传学标记与 AAV 介导的神经末梢示踪 定位 肿瘤中富集的神经主要为来源于迷走神经结节（ vagal nodose ganglia ）的 VGLUT2 ⁺ 感觉神经 。 体外功能实验 发现肿瘤细胞通过分泌神经营养因子（如 NGF），促进这类感觉神经的末梢生长，使其成为连接肿瘤与中枢神经系统的重要“感知节点”。

进一步的分子与功能分析表明，并非所有迷走 神经节内的 感觉神经都参与肿瘤调控。 通过 基因工程小鼠模型 ， 研究团队锁定了 高表达 NPY2R/TRPV1的感觉神经元 亚群 ，它们选择性地进入肿瘤组织，并在肿瘤存在时发生显著的转录重编程。 特异 性消融NPY2R/TRPV1神经元可显著抑制肺肿瘤生长，并明显延长动物生存期，而针对 P2RY1 神经 元 的消融则 不影响肺癌发展 。 在遗传模型敲除之外 ，研究团队还采用了 RTX 化学去神经化及 DREADD 介导的化学遗传学抑制，对同一神经亚群进行功能干预，并获得一致的抑瘤表型。这种跨模型、跨技术平台的重复验证，系统性确立了 NPY2R/TRPV1 迷走感觉神经在肺腺癌中的促肿瘤功能。

非常有趣的是 ，研究人员 通过 多重免疫荧光成像 Ce3D 观察到肿瘤内神经纤维与髓系细胞及T 细胞 的共定位 。功能实验显示，清除 CD4 ⁺ /CD8 ⁺ T 细胞后， NPY2R/TRPV1 感觉神经消融所产生的抑瘤效应完全消失，说明该神经通路对肿瘤生长的调控依赖于免疫 系统 。进一步的高维流式分析发现，选择性重塑肺泡巨噬细胞（AMs）和 T 细胞的功能状态。在神经被消融后，肿瘤相关 AMs 中免疫抑制分子 ARG1 明显下调、抗原呈递相关的 MHC-II 水平升高，同时肿瘤局部及引流淋巴结中效应性 CD4 ⁺ 和 CD8 ⁺ T 细胞 的抗肿瘤 反应显著增强。当选择性清除 AMs 后， 敲除 感觉神经 元 不再带来额外的抑瘤作用，表明 AMs 是该神经—免疫通路中的关键中介细胞。

为进一步解析迷走感觉神经的下游神经回路，研究人员利用 rAAV 介导的 DREADD 化学遗传学手段，特异性调控肺支配的 Trpv1 ⁺ 感觉神经，并通过 c-Fos 标记评估脑区神经元活性。结果显示， 肿瘤生长显著 激活脑干孤束核（NTS）及延髓腹外侧区（RVLM）神经元 ，而敲除 Npy2r ⁺ /Trpv1 ⁺ 感觉神经则明显降低 RVLM 中 VGLUT2 ⁺ 交感前运动神经元的活性。进一步在 Vglut2-cre 小鼠中沉默 RVLM 神经元，可显著抑制肺肿瘤生长，确立 RVLM 作为该通路的关键中枢节点。在外周层面，迷走感觉神经消融显著降低肿瘤周围 TH⁺交感神经纤维密度及肺组织中去甲肾上腺素水平，且这一变化早于肿瘤体积的改变，明确揭示了“感觉输入-中枢整合-交感输出”的神经调控路径及其在肿瘤免疫微环境的重要作用。

在分子机制层面，研究进一步聚焦交感神经释放的去甲肾上腺素及其下游 β ₂ -肾上腺素能受体（ADRB2）信号通路。无论是整体敲除 ADRB2，还是在造血系统中特异性缺失 ADRB2，均可显著抑制肺肿瘤生长，并重现迷走感觉神经消融所引发的免疫激活表型。相反，在 Trpv1 ⁺ 迷走感觉神经已被 敲除 的情况下，局部激活 β ₂ -肾上腺素能信号（雾化沙丁胺醇）即可恢复肿瘤生长和免疫抑制状态，表明 ADRB2 信号在该 神经-肿瘤通路中的充分必要性 。通过骨髓嵌合和条件性遗传模型，研究最终将 ADRB2 的关键作用定位于肺泡巨噬细胞：AM 特异性缺失 ADRB2 可消除其免疫抑制表型，并完全阻断感觉神经—交感通路对 T 细胞反应的抑制作用，从而确立 AMs 为该神经—免疫轴的最终效应细胞。

本研究突破性地系统阐明了肺腺癌与神经系统之间的双向通信机制，首次揭示肺肿瘤可通过分泌神经营养信号激活感觉神经的结构与功能重塑，并经由脑干中枢回路激活交感神经输出，从而通过 β₂-肾上腺素能信号诱导巨噬细胞分化，抑制抗肿瘤 T 细胞免疫反应。该工作在解剖、分子及功能层面构建了一条完整的“肿瘤–感觉神经–中枢–交感神经–免疫”调控轴，为理解神经系统在肿瘤免疫调控中的主观能动作用提供了关键实验证据，也为靶向神经–免疫互作以实现干预实体瘤进展提供了新的理论基础和潜在治疗思路。

宾夕法尼亚大学金橙橙与耶鲁大学常瑞为本文共同通讯作者。宾夕法尼亚大学博士生魏昊菡与耶鲁大学博士生俞楚玥为本文共同第一作者。

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宾夕法尼亚大学医学院金橙橙博士课题组长期聚焦 神经免疫（neuro-immune crosstalk）与肿瘤免疫（cancer immunolog y) 方向，致力于系统性研究癌症，病原体感染，组织损伤过程中的神经—免疫互作机制，以及肿瘤微环境肿瘤微环境如何影响癌症免疫反应与免疫治疗。课题组已建立起覆盖免疫学、肿瘤生物学与神经科学的跨学科研究平台，综合运用多种前沿技术与模型体系，围绕神经-免疫-肿瘤互作的关键科学问题展开系统研究。实验室经费充足、科研资源优越，并与临床团队建立了稳定长期的合作关系，可为博士后提供高水平、国际化的科研训练环境 ( https://www.ccjinlab.com/ ).

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