“劝降”癌细胞，有戏！多项研究发现，肝癌脑癌乳腺癌可有条件“改邪归正”

培养皿中的这些癌细胞，看起来一点都不像癌细胞。这是一种很奇怪的感觉，因为它们确实取自胶质母细胞瘤患者的肿瘤。

胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌，其细胞可迅速生长和扩散，像触手一样侵入大脑，抑制免疫系统，这让这种癌症难以被根除，五年生存率仅为5%。但培养皿中的细胞有所不同，许多细胞表现出惊人的神经元特征，另一些似乎变成了一种名为“微胶质细胞”的免疫细胞。这是因为它们经过了某种处理，不是为了杀死它们，而是为了“说服”它们去接受一个新身份。

“我当时兴奋极了。”在加州大学洛杉矶分校弗兰克·帕琼克实验室工作的研究者何玲（Ling He）回忆道。令人振奋的是，何玲并非孤军奋战。如今，越来越多科学家开始转变思路，不再仅仅以消灭癌细胞为目标，而是试图利用它们天然的可塑性，引导其改邪归正。

这项研究看来大有前景。除了何玲的研究，其他学者还观察到肝癌细胞可以放弃其恶性行为，乳腺癌细胞也能被重新编码，变成无害的脂肪细胞。这些发现正在催生一种大胆的新治疗原则：我们或许不必再像过去那样必须与癌症“兵戎相见”。考虑到人类的抗癌战争已持续半个多世纪，全球每年仍有上千万人成为癌症的牺牲品，因此，任何终结这场拉锯战的做法都值得一试。

除了赶尽杀绝，肿瘤也能被“感化说服”

癌细胞具有可塑性，甚至有机会被“感化”和“说服”，这并非全新概念。80多年前，发育生物学界就开始对“癌症本质上是一种发育紊乱”的观点进行探究。他们认为，癌症的本质是构建或修复机体的细胞出现了“社会关系的崩溃”。假如真是这样，那么这种恶性演进或许可以被逆转。

1959年，病理学家巴里·皮尔斯及团队将恶性畸胎瘤细胞移植到成年老鼠体内，结果发现，癌细胞可以分化成良性细胞，进而参与形成健康肌肉组织。20世纪70年代中期，研究人员将同类癌细胞注入早期鼠胚胎，发现它们失去了癌性，成为鼠体组织和器官的一部分。“当时有几位研究人员认识到，推动胚胎发育的自然过程也能引导癌细胞走向正轨。”罗马生物医学自由大学从事癌症可逆性研究的安德莉亚·潘索蒂说。这一切都暗示，只要从组织环境角度给予适当影响，癌症可被“改造”成守法的细胞公民。

直到20世纪80年代中期，才有两位中国医生——王振义和陈竺，将这一理念应用于临床。在孔子关于以教育代替惩罚治愈社会弊病的观点启发下，他们试图为一种非常致命的癌症——急性早幼粒细胞白血病（APL）寻找新疗法。在王振义和陈竺看来，如果癌症源于细胞社会的崩溃，那么“教育”可能比杀死它们更有效。

20世纪70年代末有研究发现，一种名为“维甲酸”的维生素A衍生物可在实验室中促使未成熟的APL细胞分化成成熟的白细胞，尽管当时其机制尚不清楚。1985年，王振义和陈竺在上海儿童医院将这种药物与化疗结合，治疗一名五岁女童，结果一个月内她的病情完全缓解，并且在之后几十年中一直保持健康。后续研究显示，维甲酸可有益改变引发APL的蛋白质形状，将其与砷化合物和常规化疗联合使用效果最佳。这一组合疗法至今仍被使用，并使APL变成了一种高治愈率的疾病。

然而，APL新疗法的成功似乎只是个“意外”。潘索蒂表示，其他逆转癌症的临床尝试难以再现实验室里的成功。同时，关于癌症是发育紊乱的思想逐渐被“体细胞突变论”取代，后者认为癌症是基因组多个突变不断积累的结果。同时，旨在摧毁癌细胞的化疗药物取得了令人鼓舞的效果，尽管伴随着严重的副作用。

“癌症研究花了大量时间去寻找能精准杀死癌细胞的方法，但几乎无暇理解我们的身体如何自然地抑制癌症。”爱尔兰都柏林大学系统生物学家鲍里斯· 霍罗登科说。随着人们发现癌细胞会迅速进化出抗药性等现象，一些研究者认为，化疗可能行不通。捷克布拉格查理大学的癌症研究员扬·布拉贝克认为，如果要对癌细胞赶尽杀绝，就会触发它最强的防御机制——适者生存的达尔文选择。但如果用教化或者说服的办法，就可避开这道防线。

重攀“分化山丘”，细胞不再误入歧途

“感化”癌症的关键，在于理解细胞分化并获得其专属功能。

胚胎干细胞具有发育成任何体细胞的潜能，即“多能性”。它们接收邻近细胞和环境的信号，不断作出抉择，其发育路径也随之逐步收窄。20世纪40年代，生物学家康拉德·瓦丁顿用一个精妙比喻描述了这一过程：想象一颗处于山顶、正在发育的细胞，当它像球一样沿山势向下滚动，沿途不断遭遇地势起伏，路径不断分叉，这颗球则必须在每一个路口选择方向。就这样不断滚动、不断选择……最终细胞会停在谷底，定型为某种特定细胞。

这一系列纵横交叉的路径，代表了调控基因表达的“非基因力量”——瓦丁顿称之为“表观遗传”，它帮助细胞将遗传信息转化为物理形态。“山丘模型”暗示细胞无法翻越山峰，也不能在抵达谷底后逆行而上。

然而，细胞的可塑性却超乎想象。面对压力，或在组织修复过程中，一些成年细胞可以“返老还童”，或直接变成另一种类型。实验室研究显示，只需向成年细胞添加四种蛋白质（即“山中因子”），就能让它们“重返山顶”，成为所谓的诱导多能干细胞（iPS细胞）。此时如果给予合适的引导信号，iPS细胞就可“沿山而下”发展为特定细胞类型。

癌细胞也具有类似能力。它们可被完全或部分重编程，回归多能状态，然后再变成良性细胞。2019年，瑞士巴塞尔大学的一个团队使用药物组合，利用乳腺癌细胞在扩散和伤口愈合中表现出的某种可塑性，引导它们变成无害的脂肪细胞。

然而，对癌细胞的重编程也可能造就更强大的“怪兽”。何玲所在的帕琼克实验室发现，放疗虽能杀死胶质母细胞瘤细胞、延长患者生命，但也能促使一些肿瘤细胞产生“山中因子”，进而让某些胶质母细胞瘤细胞变成所谓的“癌症干细胞”。这类细胞往往对常规疗法有极强的耐受性，促使肿瘤卷土重来。“这就是为什么这类毁灭性的疾病很难被根治。”何玲说。

为检验是否能利用这种重编程特性引导癌细胞改邪归正，何玲和同事们选择用环磷酸腺苷（cAMP）——一种细胞内信号分子，常被用来促使iPS细胞分化为神经元——来处理经过辐射的胶质母细胞瘤细胞。研究发现，这些癌细胞开始分化为两类：神经元和微胶质细胞。

由于cAMP的局限性，何玲团队转而用弗斯可林（forskolin）进行替代——这是一种可提高细胞内cAMP水平的分子，其分化效果与cAMP相似。在为注射了胶质母细胞瘤细胞的小鼠进行类似治疗后，团队发现，小鼠的存活时间延长到未治疗或仅接受放疗小鼠的三倍。

“弗斯可林的强烈效果让我们非常惊讶。”何玲表示，很多在培养皿里有效的抗癌药却在动物试验阶段折戟，但这次有所不同：“我们对此欣喜不已。”

目前，何玲团队正在研究这些细胞是否会永久保持分化状态，以及是否可通过调整给药方案，进一步提高小鼠存活率。不过，要把这种治疗推向临床，还面临棘手问题：弗斯可林作为一种常见的健康补剂无法申请专利，这意味着制药公司可能缺乏利益驱动，不愿推动临床试验。尽管如此，该研究依然证明分化疗法对攻克胶质母细胞瘤的潜力。

除了直接引导细胞，研究者还尝试通过调整肿瘤周边环境来遏制其进展，即肿瘤逆转策略。“这是一种系统性的整体改变。”罗马萨皮恩扎大学的马里亚诺·皮萨里说。基于此前关于胚胎环境能调控癌症的发现，皮萨里团队正在测试不同发育阶段鱼胚胎的提取物，并从中锁定了一种特定分子——微小 RNA，它似乎能通过多种方式抑制癌症。

宾夕法尼亚大学的本·斯坦格正在研究这一机制的另一面，即胰腺肿瘤如何“策反”周围组织，使其成为能支持并保护肿瘤的细胞类型。斯坦格警告，任何旨在扼杀癌细胞的尝试都必然遭遇反击：“你面对的是一头可以持续进化的怪兽，无论是通过表观遗传还是遗传手段，它会千方百计寻找活路。”

创建“数字孪生”，用算法为治疗导航

幸运的是，最前沿的计算生物学正在伸出援手。

自瓦丁顿提出“山丘假说”以来，数十年间，科学家们一直在探寻细胞与环境互动的奥秘。“人类细胞图谱”等项目虽然揭示了特定基因和分子的激活规律，但真正的挑战在于，如何理解数以万计的微观组分通过复杂的相互作用，最终涌现出细胞（无论是正常还是癌变细胞）的宏观物理形态和行为。为此，研究人员借助一种名为“动力系统理论”的数学分支，通过建模来了解分子网络如何生成不同的细胞类型和状态。

例如，霍罗登科团队构建的计算模型cSTAR，能为癌细胞等不同细胞类型创建“数字孪生”，模拟控制这些细胞类型的网络，预测不同药物组合对它们的影响，以及这些影响会如何改变细胞在瓦丁顿表观遗传景观中的位置。

“我们尝试把处于‘病理性山谷’中的细胞推过山脊，进入对应生理、正常发育的山谷。”霍罗登科说。神经母细胞瘤细胞实验验证了cSTAR的预测：模型建议的药物组合迫使这些细胞分化为良性类型。此外，该模型还能预测癌细胞向治疗耐受性演化的路径。

cSTAR的价值在于帮助研究者把握癌症的复杂和精妙。我们越来越认识到，癌症并非只是基因突变或细胞发育紊乱的结果，而是跨越多层生物组织层级的遗传与表观遗传因素的组合。霍罗登科认为，要解开这一谜团是一场宏大挑战，而一旦学会从分子到细胞、组织再到整个生物体的跨尺度无缝建模，就能在所有层级上解释癌症。

癌症是极其狡猾的对手，要将它驯服，绝非单一策略可以办到。何玲的研究、APL的疗效，以及更多科学证据都表明，最明智的做法或许是将分化疗法与手术、化疗、放疗等传统方法联合应用。

在经历数十年的激烈对抗之后，也许是时候稍微收敛火力，转而尝试“谈判的艺术”了。