上海
在维持机体血糖稳态的 精密调节网络 中，肝脏的葡萄糖输出扮演着核心角色。葡萄糖-6-磷酸（G6P）作为糖原分解与糖异生途径的共同终末产物，其向内质网腔的跨膜转运是肝脏释放葡萄糖至血液循环的限速步骤。执行这一关键转运任务的，是内质网膜上的葡萄糖-6-磷酸转运蛋白1（G6PT1，由 SLC37A4 基因编码）。 G6PT1 的功能完整性至关重要：其功能的完全丧失会导致一种严重的常染色体隐性遗传代谢病—— Ib 型糖原贮积症（ GSD1b ），患者表现为危及生命的低血糖、肝肿大及中性粒细胞功能障碍； 另一方面，在 2 型糖尿病中，适度且可逆地抑制 G6PT1 活性，可有效降低肝脏过度的葡萄糖输出，因而成为调控血糖的一个 具有 潜 力 的 治疗策略。研究表明，天然化合物绿原酸（ CGA ）能够抑制 G6PT1 ，在临床实验中显示出 有效 降低 2 型糖尿病患者血糖水平的作用，因此被视为一种前景广阔的潜在抗糖尿病药物。 尽管其生理与病理意义重大，但 G6PT1 如何识别底物、 磷酸 如何 耦合驱动 G6P 转运、其构象如何动态变化，以及天然抑制剂 绿原酸 如何实现特异性抑制等分子层面的核心机制，长期以来 仍然是悬而未决的问题 。
2026 年 1 月 30 日 ，中国科学院生物物理研究所赵岩研究员团队在 Science A dvances 上发表了题为
Structural insight into the glucose-6-phosphate transport by G6PT1 and inhibition mechanism of CGA的研究论文。该项研究综合运用冷冻电镜单颗粒分析技术，成功解析了人源全长野生型G6PT1在多种功能状态下的高分辨率三维结构，包括无底物的内向开口构象、结合底物G6P的内向开口构象、结合共底物无机磷酸（Pi）的外向开口构象，以及与天然抑制剂绿原酸（CGA结合的内向开口构象。这一系列结构宛如一套动态的分子“快照”，首次在原子层面完整揭示了 G6PT1 的 转运机制与抑制机理 。
图 1 . hG6PT1 的总体结构
在底物识别方面，研究 清晰地展示了带负电的 G6P 分子如何被包裹在一个高度正电性的中央结合口袋中 ，并 精准鉴定出多个关键氨基酸残基 。 功能实验证实，这些位点的突变会严重损害甚至完全废除转运活性。尤为重要的是，临床上导致 GSD1b 的多个高频致病突变（如 R28C/H, W118R, W138R 等）正位于 此结合 口袋的核心区域，从结构上直接解释了其致病机理：这些突变破坏了底物结合所必需的精确化学环境。
对于 G6PT1 独特的磷酸耦合转运 机制 ，该研究 也 提供了关键的结构 见解 。在结合 Pi 的外向开口构象中， Pi 的 结合位点与 G6P 分子的磷酸基团位置 高度相似 ，并共享部分相同的结合残基。 此外， 转运过程中的构象变化 也 轻微改变了底物结合口袋的残基排布， 有利于 G6P 释放到内质网中。 这一发现为经典的“ Pi/G6P 反向交换”模型提供了直接的 结构证据 ，表明 Pi 通过竞争性结合促进 G6P 从口袋中释放，从而驱动整个转运循环。 此外，研究还通过结构分析与功能验证，揭示了在构象转换过程中稳定不同状态的关键相互作用，阐明了维持转运蛋白构象动态平衡的结构基础。
图 2 . hG6PT1 底物识别及转运机制
针对 G6PT1 作为糖尿病治疗靶点的巨大潜力，研究聚焦于 天然小 分子抑制剂绿原酸（ CGA ）的 抑制 机制。 研究表明， CGA 分子以一种类似于“分子楔子”的方式，结合在 G6PT1 的内向开口构象中。它不仅部分占据底物 G6P 的结合位点，实现竞争性抑制，更重要的是，其结合能显著稳定蛋白质的内向开口状态， 并阻止蛋白质向外向开口转换， 从而“锁死”了构象转换的路径，使转运循环停滞。 此外， CGA 结合 的 关键氨基酸在 SLC37 家族其他成员中并不保守，这为基于此结构设计高选择性 G6PT1 抑制剂效应奠定了坚实基础。
图 3 . CGA 抑制 hG6PT 1 转运的分子机制
综上所述，该项研究系统性揭示了G6PT1的底物识别、磷酸耦合转运、构象动态变化以及绿原酸特异性抑制的分子机理。这些发现不仅将 GSD1b 的致病突变解释提升至精确的 原子 层面，加深了对这一罕见病的理解，更为重要的是，它为以 G6PT1 为靶点开发治疗 2 型糖尿病的新型药物提供了 新的 蓝图。基于 G6PT1-CGA 复合物结构进行理性药物设计，有望开发出效价更高、选择性更强、药代动力学性质更优的下一代降糖候选药物，从而推动代谢性疾病治疗领域的进步。
中国科学院 生物物理 研究 所 赵岩 研究员 为 本文的通讯作者。 中国科学院生物物理 研究 所博士生 陈琦浩 、 中国科学院生物物理 研究 所 及 中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室 联 合 培 养 博士生 袁璞 、 中国科学院生物物理 研究 所博士生 黎仁杰 为本文 的 共同第一作者。此外， 中国科学院生物物理 研究 所博士生 杜晓悦、 中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室 于日磊 教授 也为本研究提供了帮助。
原文链接：doi.org/10.1126/sciadv.adz8234
制版人： 十一
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