山东
齐鲁网·闪电新闻1月31日讯近日，山东师范大学生命科学学院陈颜、周军和王翊洁教授团队在国际权威期刊Nature Communications上发表题为“The UFL1-AKT positive feedback loop promotes breast cancer progression by enhancing lipid synthesis”的研究论文。该研究系统揭示了UFL1-AKT正反馈环路调控脂质从头合成、进而促进肿瘤进展的分子机制。
脂质不仅是细胞能量来源与膜结构组分，也是信号分子的重要前体，对癌细胞增殖与转移至关重要。临床观察发现，即使外源脂质充足，癌细胞仍会异常激活脂质从头合成通路。AKT作为该通路的核心调控蛋白，在多数癌症中高度活化，可通过促进限速酶ACLY的活性及多种合成酶的表达，驱动脂质合成。然而，AKT异常激活的具体机制尚未完全阐明，且因其功能复杂，现有AKT抑制剂普遍存在疗效有限或特异性不足的问题，限制了临床应用。另一方面，犹素化（UFMylation）作为一种类泛素化修饰，其异常与肿瘤发生发展相关，但具体底物、功能及调控机制仍不明确，且存在细胞类型差异。前期研究表明，犹素化功能失调会导致代谢异常并影响脂质合成相关基因表达，提示其可能参与脂代谢调控，然而是否以及如何调控脂质从头合成仍未知。
本研究发现，UFL1可介导AKT发生犹素化，促进AKT定位于内质网并解除自抑制状态，进而被PDK1/mTORC2磷酸化激活。激活的AKT一方面提升脂质合成酶表达与活性，促进脂质从头合成；另一方面又可磷酸化UFL1，增强其酶活性，由此形成UFL1-AKT正反馈环路，共同推动乳腺癌脂质合成与进展。实验表明，同时靶向UFL1与AKT可显著抑制乳腺癌发展。该研究不仅深化了对肿瘤脂代谢重编程的理解，也拓展了犹素化系统的功能认知，完善了AKT激活机制，为乳腺癌治疗提供了新的联合靶向策略。
闪电新闻记者 冯诗惠 报道
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