<span class="js_title_inner">Cell Research：同济大学李维达/高绍荣合作开发“耐逆型胰岛类器官”，用于糖尿病细胞治疗

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

糖尿病的细胞治疗长期受限于一个悬而未决的根本难题——移植后的胰岛 β 细胞难以在糖尿病病理微环境中实现长期存活并维持稳定功能。临床随访数据表明，多数胰岛移植在约 5 年后出现显著的 β 细胞功能衰退与治疗效果减弱。

干细胞来源的 β 细胞（SC-β细胞）也面临相同的困境。这一移植后的“长期存活瓶颈”，已成为制约糖尿病细胞治疗进一步走向临床应用与规模化推广的关键因素。如何突破该瓶颈，实现具备长期稳定疗效、甚至“一次性”治愈潜力的治疗方案，正是当前糖尿病细胞治疗领域亟需解决的核心目标。

2026 年 1 月 28 日，同济大学李维达教授团队与高绍荣院士合作（同济大学博士后马青、博士后许文君、博士研究生王轩、硕士研究生聂浩宇为论文共同第一作者），在CellResearch期刊发表了题为：Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss 的研究论文。

该研究证明，在人类和小鼠胰岛中，糖尿病进展期间锌的积累会导致β 细胞身份丧失。研究团队利用人类胚胎干细胞来源胰岛模型（SC-胰岛），发现积累的锌会触发整合应激反应（ISR），导致 SC-β 细胞中 ATF4 表达升高，这反过来又会启动 α 细胞特异性转录因子 ARX 的表达，从而促使 β 细胞向 α 细胞转化，形成锌-ATF4-ARX 调控轴。与原代 β 细胞一样，移植到糖尿病动物体内的 SC-β 细胞也会发生身份丧失，而使用 ISR 抑制剂则可预防这种情况，从而改善血糖控制。此外，抑制锌积累，同样能够有效保护 SC-β 细胞免受身份丧失，并提高其在糖尿病动物中的疗效。因此，这项研究通过谱系追踪方法揭示了一种糖尿病的一种致病机制——锌的异常积累导致 β 细胞身份丧失，进而提出了一种保护策略来对抗这一过程。

该研究揭示了在糖尿病发生发展过程中，锌离子异常积累是导致 β 细胞身份丢失的核心驱动因素，并证实介导锌离子积累的转运蛋白ZnT8是糖尿病预防与治疗的重要靶点。该研究发现，β 细胞内过载的锌持续激活整合应激反应（ISR），并通过 ISR 下游转录因子 ATF4 启动 α 细胞特异性转录因子 ARX 异位表达，从而在分子层面推动 β 细胞转分化。这一发现为糖尿病细胞治疗长期疗效不足提供了全新解释与潜在干预靶点。

基于上述机制，研究团队创新性地提出并验证了“耐逆型胰岛类器官”这一全新技术路径。与传统细胞治疗主要关注细胞产量或短期功能改善不同，该路径将胰岛类器官在代谢压力下的功能稳定性与生存耐受性作为核心指标，在类器官制备阶段就赋予其“耐逆”特性——如同为细胞穿上“防弹衣”，从源头上解决糖尿病细胞治疗长期疗效不稳定这一临床转化痛点。

在具体实施层面，研究团队围绕“锌离子过度积累”这一关键可干预节点，通过靶向胰岛特异性锌转运蛋白 ZnT8，有效抑制病理状态下 β 细胞内异常锌离子积累，提升 SC-β 细胞在糖尿病高血糖下的身份保护，防止 β 细胞“叛变”，实现“耐逆”效果，使得移植后的 SC-β 细胞能够在糖尿病微环境中保持更持久的功能输出，显著降低了细胞治疗过程中最难以控制的长期失效风险。

该研究所阐明的是糖尿病细胞治疗范式的一次结构性调整。在这一框架下，β 细胞不再是被动消耗的功能单元，而是需要被长期维护其命运稳定性的核心主体。 当下，糖尿病细胞治疗正处于从“概念验证”迈向“长期可持续疗效”的关键阶段，“耐逆型胰岛类器官”代表的是一条更具临床转化确定性、迭代性的技术路径，旨在解决细胞治疗能否真正成为糖尿病“一次性”治疗方案的根本问题。

李维达教授长期致力于糖尿病干细胞治疗的临床转化推进，为相关技术从基础研究走向转化应用提供了重要保障。在此进展基础上，团队正加速推进“耐逆型胰岛”相关技术的临床转化工作，将这一有望重新定义糖尿病治疗模式的科研成果，转化为真正惠及全球数亿患者的突破性治疗方案。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01222-y