上海
急性髓系白血病（ acute myeloid leukemia,AML）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，其发生发展与多种基因突变密切相关。其中，KRAS突变虽在AML中发生率较低，却与极强的增殖能力、化疗耐药及不良预后显著相关。目前直接靶向KRAS的抑制剂在白血病治疗中疗效有限，因此寻找针对KRAS突变AML的特异性治疗靶点成为临床亟待解决的难题。
代谢重编程是AML的显著特征，也为靶向治疗提供了新思路。线粒体作为细胞能量与代谢中枢，其功能异常与白血病进展密切相关，然而针对线粒体的治疗常因缺乏选择性而受限。因此，揭示KRAS突变白血病细胞特有的线粒体代谢弱点，具有重要的科学价值与临床意义。
2026年1月29日，复旦大学代谢与整合生物学研究院叶浩彬课题组在Cell Metabolism上发表了题为Dual Targeting of SLC25A51 and Succinate Dehydrogenase Selectively Depletes Mitochondrial NAD+to Eradicate KRAS-Driven AML的研究论文。该研究提出通过双重靶向线粒体NAD+转运蛋白SLC25A51和琥珀酸脱氢酶（SDH），选择性耗竭线粒体NAD+，从而根除KRAS驱动的急性髓系白血病，为基于代谢脆弱性的治疗提供了新范式。
研究人员首先系统比较了AML中10种常见突变的生物学功能，发现KRAS突变赋予白血病细胞最强的体内增殖优势与治疗抵抗能力。尤其在葡萄糖受限的骨髓微环境中，这类细胞高度依赖氧化磷酸化（OXPHOS）生存，提示OXPHOS及相关代谢通路可能是其代谢弱点。
基于此，研究团队建立了在正常与半乳糖（迫使细胞依赖OXPHOS）培养条件下的双重高通量药物筛选系统，成功鉴定出先导化合物615。该化合物能特异性杀伤多种KRAS突变的AML细胞系、小鼠模型及患者原代细胞，而对正常造血干细胞毒性较低，在体内外均表现出显著的选择性抗白血病活性。
机制研究表明，615具有独特的双重靶向作用：一方面直接结合并抑制线粒体内膜NAD + 转运蛋白SLC25A51，阻断胞质NAD + 向线粒体补充；另一方面抑制线粒体呼吸链复合体II（琥珀酸脱氢酶，SDH），阻碍线粒体内NADH再生为NAD + 。这一双重抑制导致KRAS突变细胞线粒体NAD + 迅速耗竭，引发代谢危机和细胞死亡。
研究进一步阐明了615选择性杀伤KRAS突变细胞的深层机制。与野生型细胞相比，KRAS突变细胞中SLC25A51蛋白稳定性较低，这与其线粒体2-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDHc） 与SLC 25 A51的互作 下降，导致SLC25A51关键位点（K264）琥珀酰化修饰不足有关。该修饰是维持蛋白稳定所必需的。615抑制其功能后，进一步加剧SLC25A51蛋白降解，形成“功能抑制 蛋白去稳定”的恶性循环，最终彻底阻断线粒体NAD + 输入。同时，SDH抑制后，KRAS突变细胞因OGDHc活性低，无法 大量 积累琥珀酸以激活HIF1α信号通路，难以启动诸如乳酸脱氢酶介导的胞质NAD + 再生等代偿机制，从而导致死亡。
相反，KRAS野生型细胞因具备 高水平 的SLC25A51琥珀酰化修饰 引发的 较高的蛋白稳定性，在615处理后仍能维持部分线粒体NAD + 输入；同时SDH抑制引发 大量的 琥珀酸积累可有效激活HIF1α，驱动代偿性代谢重编程，维持细胞存活，这解释了615对KRAS突变细胞的选择性杀伤作用。
综上所述，该研究不仅揭示了KRAS突变AML细胞中由SLC25A51琥珀酰化缺陷导致的独特线粒体NAD+代谢脆弱性，还创新性地提出了通过“一石二鸟”式的双重抑制（SLC25A51与SDH）实现合成致死的治疗新策略。这为开发不直接靶向KRAS蛋白的AML治疗方法提供了重要理论依据。未来，针对该通路开发高选择性双靶点抑制剂或联合治疗方案，有望为难治性KRAS突变AML患者带来新希望。
图：双重抑制SLC25A51和SDH进而耗竭 线粒体 内 NAD + 选择性杀伤KRAS突变的急性髓系白血病细胞
复旦大学代谢与整合生物学研究院贾昂博士、张潇文博士生、深圳市人民医院周继豪教授为论文共同第一作者。研究还得到了复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授、杜兴荣副教授、黄林章副教授， 常春美 副教授 ， 郑州大学李蓬院士团队，浙江大学裴善赡教授，以及科罗拉多大学医学院Craig Jordan教授的重要支持。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.001
制版人： 十一
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