实验室肝脏模型助力纤维化再生研究，开创医学新篇章

随着慢性肝病的日益普遍，东京科学的研究人员开发了一种实验室培养的类器官，能够模拟再生肝脏，为未来的治疗带来了新的希望。

人体具有非凡的自我修复能力。然而，有时，身体的修复系统反而弊大于利。这正是慢性肝病的情况，反复的损伤引发了损伤与修复的循环，随着时间的推移，导致细胞外基质（ECM）的过度生成。

随着健康的肝组织逐渐被僵硬的瘢痕组织取代——这个过程被称为纤维化——它可能进展为肝硬化，这是一种不可逆的阶段，通常导致肝功能衰竭。目前，肝移植是晚期肝硬化的唯一治疗选择。这突显了迫切需要在纤维化变得永久之前，能够停止或甚至逆转纤维化的疗法。

为了更好地理解纤维化是如何发展的，日本东京科学研究院的研究人员研发了一种新型的人类肝脏类器官，这是一种微型实验室培养的模型，模拟真实肝组织的结构和功能。该模型被称为iHSO，即诱导多能干细胞来源的肝细胞-星状细胞周围类器官，旨在重现调节肝脏修复的两种关键细胞类型之间的相互作用：肝细胞和肝星状细胞（HSCs）。

研究团队由东京科学研究院临床与诊断实验室科学系的柿沼诚教授、浅野康宏教授、宫崎雅人助理教授，以及来自医学与牙科研究生院胃肠病学与肝脏病学系的研究生望月智宏先生共同领导，并与顺天堂大学合作。该研究已在线发表在期刊干细胞报告上。

柿沼教授表示：“这项研究提出了一种新系统，帮助研究人员更好地理解肝细胞和星状细胞的相互作用，这可能会促成针对各种肝病的新疗法的研发。”

在健康的肝脏中，肝星状细胞（HSCs）保持静息状态，在小脂质滴中储存维生素A。当肝脏受损时，这些细胞会接收到来自受损肝细胞（主要的功能性肝细胞）以及免疫细胞和内皮细胞的信号。作为回应，HSCs被激活并转变为肌成纤维细胞，产生细胞外基质（ECM）以修复损伤。

HSCs还与肝细胞密切互动，形成一个双向沟通系统，调节修复和再生。HSCs可以促进肝细胞的生长，而肝细胞也能影响星状细胞的激活或死亡。然而，大部分的研究结果来自动物模型，这些模型并不能完全模拟人类细胞的行为。

为了解决这个问题，研究人员开发了一个类器官模型。利用人类诱导多能干细胞（iPS细胞），他们生成了肝细胞样（iPS-Heps）和星状细胞样（iPS-HSCs）细胞，并在三维环境中共同培养起来，形成球形类器官，星状细胞围绕着肝细胞。他们的相互作用被发现是通过ICAM-1（一种粘附分子）和白细胞介素-1β（IL-1β，一种由HSCs产生的细胞因子）介导的。在iHSOs中，iPS-HSCs表现出静息状态，但富含细胞因子，并通过ICAM-1和IL-1β通路支持肝细胞增殖。

iHSO 还能够模拟肝损伤。当暴露于对乙酰氨基酚，这种可能导致肝毒性的药物时，类器官表现出与人类肝脏相似的损伤模式，包括肝细胞损伤后活化的肝星状细胞（HSC）。

慢性肝病在美国影响超过四百万成年人，主要是由于饮酒和代谢紊乱等因素，日本的病例也在上升。通过提供一个基于人类的真实系统来研究纤维化，iHSO 可以帮助科学家理解瘢痕形成的机制，并识别可能预防或逆转这一过程的药物。

“iHSO 可以应用于肝损伤模型，并预计将有助于揭示肝病的发病机制以及开发新的治疗策略，”Asahina表示。

从长远来看，这项研究的发现可能会导致新的治疗方法，可以阻止甚至修复肝脏损伤，而不需要移植。

更多信息： Tomohiro Mochida 等，通过 ICAM-1 的相互作用增强星状细胞的支持性表型，并促进来源于 iPSC 的肝脏类器官中肝细胞的增殖，《干细胞报告》期刊（2025）。 DOI: 10.1016/j.stemcr.2025.102642