【OL】新型自由基Brook重排-Mannich反应，模块化制备1,2-氨基醇！

1,2 - 氨基醇结构是多种天然产物、生物活性分子及药物中的关键核心母核。传统合成策略包括氨基酸还原、环氧化物与胺的亲核开环、烯烃的氨羟化、α- 羟甲基酮的还原胺化以及有机金属试剂与亚胺的亲核加成等，这些方法虽具有一定适用性，但常需苛刻反应条件（如强还原剂、高活性环氧化物、贵金属催化剂），存在明显局限性。近年来发展的替代策略（如自由基-自由基偶联、α- 氨基自由基与醛的氮杂频哪醇偶联等）反应条件更温和，但仍依赖亚胺或特殊自由基前体的预先制备。

近期，兰州大学张旭刚/许鹏飞团队报道了一种无催化剂、光诱导的Brook重排-Mannich反应实现1,2 - 氨基醇合成。汉茨希酯（HEH）与N-((三甲基硅基) 甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺之间形成的电子给体-受体（EDA）复合物经光诱导生成 （三甲基硅基）甲氧基自由基，接着通过自由基Brook重排形成α- 羟甲基自由基。α-羟甲基自由基对原位生成的烷基亚胺离子的加成反应生成1,2 - 氨基醇。【

Org. Lett.

反应条件优化

作者选取N-((三甲基硅基) 甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺 1、苯丙醛 2、二苄胺 3和汉茨希酯 4作为模型底物，对底物当量、溶剂、光源及反应时间进行了系统优化。

最优反应条件为：1.5 当量的底物 1、2、4，1.0 当量的底物 3，以六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，在氮气氛围下用20 W 427 nmKessil 灯照射 16 小时，目标产物（TMS 脱保护后的 1,2 - 氨基醇 5）的 NMR 产率为71%，分离收率达66%。

光源方面:440 nm 和 456 nm 蓝光光源的产率分别为 53% 和 37%，低于 427 nm；390 nm 照射下产率为 70%，与标准条件相当，但427 nm 仍为最优选择。

溶剂:HFIP是反应必需的溶剂，甲醇（MeOH）或 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂时均未得到目标产物，推测 HFIP 不仅能提供稳定亚胺离子的酸性环境，还可能参与产物中 O-TMS 键的断裂。

光照是反应不可或缺的条件，无光照时无目标产物生成；反应需在氮气氛围下进行，空气条件下仅检测到痕量目标产物。

底物范围

在最优条件下，作者对胺类和醛类底物的适用范围进行了全面考察。

胺类底物：除模板反应中的未取代二苄胺外，4 - 甲氧基取代二苄胺可顺利反应，目标产物 6 获得中等收率；N-甲基苄胺衍生物（苯环上含未取代、甲氧基、F、Cl、Br 取代基及 1 - 萘基）均具有良好耐受性，产物 7-11、14 的收率介于中等至良好水平；β- 氨基酸酯底物参与反应时，产物 12 获得良好收率；N - 乙基苄胺和 N - 甲基苯乙胺为底物时，产物 13、15 收率良好；药物活性成分贝他斯汀可顺利发生转化，目标产物收率良好（16）。无环仲胺底物大多反应效果优异，产物 18、19、22 收率满意；环状仲胺则存在较强竞争反应，目标产物收率较低（如 20），产物 21 收率良好；伯胺底物虽易在柱层析过程中分解，但金刚烷胺和美金刚为底物时，产物 23、24 仍获得满意收率。此外，该策略还成功应用于复杂药物片段的后期官能化，药物衍生物 25-27 均以合成有用收率获得目标产物。

醛类底物：支链和直链脂肪醛均能顺利反应，产物 28-34 收率中等至良好；烷基链含双键的直链醛（35、36）、环脂肪醛（环戊烷甲醛、环己烷甲醛、1 - 金刚烷甲醛等，无论是否含高张力小环或含氮杂环）（37-43）、芳香醛（苯甲醛 44）以及石胆酸衍生醛（45）均具有良好耐受性，目标产物收率介于中等至良好水平。

放大实验

放大实验中，该反应方案仍表现出良好的实用性，产物 21 的分离收率达75%；产物 5 经 Pd/C 催化氢化脱保护可转化为无保护氨基醇 46，进一步拓展了该方法的合成应用范围。

反应机理研究

自由基抑制实验：加入 3.0 当量的自由基清除剂 2,2,6,6 - 四甲基哌啶氧化物（TEMPO）后，模型反应被完全抑制，HRMS 检测到羟甲基自由基的 TEMPO 加合物，证实反应具有自由基性质。

光照控制实验：黑暗条件下无目标产物生成，但还原胺化副产物的生成不受影响，结合自由基抑制实验表明，HEH 可利用其还原能力直接还原体系中原位生成的亚胺离子；环丙烷甲醛参与反应时得到非开环产物37，表明无 α- 氨基自由基形成，间接证实亚胺离子与HEH 之间未通过EDA 复合物发生单电子转移。

UV/vis 吸收光谱显示，HEH 与底物 1 的混合物出现明显红移，表明二者形成有色 EDA 复合物，且 HEH 可在蓝光 LED 照射下吸收光子；NMR 滴定证实 HEH 与底物 1 之间存在弱相互作用；Job 法分析显示最具吸收活性的物种化学计量比为 1:1；Benesi-Hildebrand 法测定该复合物的缔合常数 K_EDA=3.55 M⁻¹；以 5,5 - 二甲基吡咯啉 N - 氧化物（DMPO）为自由基捕获剂的电子顺磁共振（EPR）实验，进一步证实了 α- 羟甲基自由基的生成。

基于上述实验结果及相关 EDA 策略研究基础，作者提出了合理的反应机理：首先， HEH 与 N-((三甲基硅基) 甲氧基) 邻苯二甲酰亚胺形成EDA 复合物 I；可见光照射下，复合物 I 发生分子内单电子转移，生成二氢吡啶自由基阳离子、邻苯二甲酰亚胺阴离子和(三甲基硅基) 甲氧基自由基 II；随后，自由基 II发生自由基布鲁克重排并脱除 TMS 保护基，形成稳定的α- 羟甲基自由基 III；α- 羟甲基自由基 III 对原位生成的烷基亚胺离子进行亲核加成，得到自由基阳离子 IV；二氢吡啶自由基阳离子通过氢原子转移（HAT）快速捕获瞬态的氨基自由基阳离子 IV，形成铵盐 V；最后，邻苯二甲酰亚胺阴离子作为内碱，使铵盐 V 发生去质子化，生成目标1,2 - 氨基醇产物。

作者提出了一种简便的一锅法、模块化、通用合成1,2 - 氨基醇的方法。该方法的优势在于起始原料廉价且易于制备，多种胺类和醛类底物均有商业供应。此 简单的曼尼希型反应自由基策略 ，在温和条件下进行，无需光催化剂或额外添加剂。其在药物分子后期衍生化中的应用，进一步证明了该方法的工业转化潜力。

参考资料：1,2-Amino Alcohols via Visible-Light-Mediated Mannich-Type Reaction Enabled by Brook Rearrangement；Ai-Lian Wang, Yi-Fan Yao, Xu-Gang Zhang,* and Peng-Fei Xu*；

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04773