无进展生存期近20个月，一线双靶口服方案有望延长生存期

作者：seacat

先前的研究表明EGFR突变伴有MET过表达或扩增与预后不良相关，也是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制之一。

目前获批的EGFR-TKI联合化疗或埃万妥单抗有可能改善这部分患者的预后，但这两种联合用药方案均需要输液或注射用药，而且不良反应也不少，EGFR-TKI和MET-TKI联合用药可能为这类患者提供更多选择。

近期自然通讯（nature communications）报道一项名为FLOWERS的II期研究，该研究探究了奥希替尼联合赛沃替尼和奥希替尼单药一线治疗EGFR突变伴有MET过表达和/或扩增的非小细胞肺癌的疗效和安全性。

研究数据显示奥希替尼联合赛沃替尼的中位无进展生存期达19.6个月，而奥希替尼则为9.3个月，提示联合治疗或可提高这部分患者一线治疗的疗效。

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MET过表达和扩增

MET过表达是指细胞表面的c-Met受体过多，而c-Met是MET基因编码产生的蛋白质受体。

MET扩增则是MET基因复制产生的拷贝过多了。

MET过表达和MET扩增既可以同时存在，也可以分别存在。

MET过表达用便宜的免疫组化（IHC）即可检测，但是必须要用组织样本。MET基因扩增检测金标准是FISH，也得用组织样本。近年来二代测序（NGS）检测也能检测MET基因扩增，既可以用组织样本也可以用液体样本，但液体样本NGS检测MET基因扩增的检出率较低。

MET过表达和扩增检测还有一个问题就是过表达和扩增的标准缺乏共识，不同研究采取的标准存在差异，因此需要注意不同研究采取的是什么标准。

在FLOWERS研究中MET过表达定义为至少75%的肿瘤细胞IHC评分为3+， MET扩增通过FISH检测，定义为MET 拷贝数（GCN）≥5，或MET/CEP7比率≥2；或通过肿瘤组织NGS检测，在≥200x深度下对≥20%的肿瘤细胞进行测序，显示拷贝数（GCN）≥5。

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奥希替尼联合赛沃替尼中位无进展生存期近20个月

FLOWERS研究纳入44例未经治疗的EGFR突变伴有MET过表达和/或扩增的晚期非小细胞肺癌患者，随机分配为奥希替尼单药组（队列1，23例）和奥希替尼联合赛沃替尼组（队列2，21例）。赛沃替尼是国产的口服MET-TKI，目前已在国内获批上市。研究允许交叉治疗，即单药组患者耐药进展后，如果检出MET过表达和/或扩增可接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗。

入组患者的基线特征存在一定的不平衡，具体而言，单药组的男性、PS评分为1（体力状态稍差）、MET过表达的患者比例稍高。两组之间的基线ctDNA变异（包括EGFR突变和MET扩增）以及常见的共突变（TP53、PIK3CA、RB1等）相似。

图一 入组患者的基线临床特征，两组患者多数是伴有MET过表达

根据FLOWERS研究方案，分析仅为描述性，未进行统计假设检验，因此分析结果没有统计学上的可靠性。截至2024年5月28日，单药组的客观缓解率（ORR）为60.9%，最佳中位肿瘤缩小率为-42.2%，而联合组的ORR为90.5%，最佳中位肿瘤缩小率为-47.7%。

单药组的中位PFS为9.3个月，而联合组则为19.6个月，中位OS数据尚未成熟。

图二 单药组（左）和联合组（右）患者的肿瘤变化瀑布图，可见不论MET过表达还是扩增均有缓解。

图三 单药组（橙色）和联合组（蓝色）的PFS曲线

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单药组耐药转联合治疗仍有疗效

单药组有2例患者耐药进展后交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗。其中1例患者MET IHC 3+ [95%]，PD-L1表达为 80%，EGFR 19del突变，NGS检测的MET GCN 为3.4（未达扩增标准），在单药奥希替尼治疗前四周内出现疾病进展，随后被证实为MET过表达（100% 3+）。患者后续接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗，疗效评价为部分缓解（PR）。该患者因ALT升高至3级（三倍）在3个月后停止研究的联合治疗，但在后续自行服用双靶点治疗后，达到了11.4个月的PFS2。

另一例患者MET IHC 3+ [95%]，EGFR 19del突变，PD-L1表达为 20%，单药奥希替尼疗效评价为疾病稳定（SD，肿瘤-28%），PFS为6.4个月。该患者接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗，并在数据截止日期时已维持PR超过1年。

图片来源：包图网

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联合组不良反应更多，注意间质性肺病

单药组中最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻（56.5%）、皮疹（52.2%）和瘙痒（43.5%），而联合治疗组报告的TRAE有皮疹（52.4%）、血小板计数降低（52.4%）、腹泻（42.9%）、白细胞计数降低（42.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（42.9%）、甲沟炎（42.9%）和外周水肿（42.9%）。

单药组中有2例患者（8.7%）报告了3级或以上的TRAEs，而联合治疗组中则有12例患者（57.1%）。单药组中有1例患者（4.3%）报告了严重TRAEs，联合治疗组中则有4例患者（19.0%）。两个队列均未记录到致命性TRAEs。联合治疗组中，有1例患者（4.8%）出现2级间质性肺病，导致永久停用奥希替尼和赛沃替尼；联合治疗组总共有5例患者（23.8%）永久停用了奥希替尼和/或赛沃替尼。

图四 安全性汇总

SACHI研究已经证实奥希替尼联合赛沃替尼对EGFR突变伴有MET扩增的非小细胞肺癌具有显著疗效，同时奥希替尼联合赛沃替尼已经获批用于伴有MET扩增的接受一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

不过目前没有MET-TKI获批用于MET过表达，FLOWERS研究则提供了MET-TKI用于MET过表达的前瞻性证据：在精准筛选的MET过表达（≥75%，3+阳性）的初治EGFR突变患者中奥希替尼单药的PFS明显缩短，而奥希替尼联合赛沃替尼则PFS较长，此外两例奥希替尼单药组患者耐药后接受奥希替尼联合赛沃替尼依然取得超过10个月的PFS，提示联合治疗也可以作为EGFR-TKI耐药后的解救治疗。

目前正在开展一项前瞻性、随机化的III期SANOVO研究（NCT05009836）以确证奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变伴MET扩增晚期非小细胞的疗效。

对于MET过表达，国内还可以考虑EGFR-TKI+埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）的方案，这个方案对MET过表达的疗效证据目前只有小样本的探索性分析，不过埃万妥单抗相关研究确定的MET过表达标准较宽松，只需至少25%的细胞3+MET阳性。

EGFR-TKI+埃万妥单抗主要的问题是需要去医院进行注射，而且治疗前四周需要预防性抗凝治疗，相对比较麻烦，此外抗体类大分子药物对脑转移的疗效仍缺乏足够的证据。

总结，奥希替尼联合赛沃替尼对于EGFR伴MET过表达是一个用药较方便，对脑转移也有疗效的方案，不过MET过表达的标准比较严格，而EGFR-TKI联合埃万妥单抗，用药相对麻烦，对脑转移的疗效相对不明确，但是MET过表达的标准相对宽松。

参考文献

[1]Li, A., Feng, WN., Li, J. et al. Osimertinib with or without savolitinib as first-line treatment for MET-aberrant, EGFR-mutant NSCLC: randomized phase 2 trial (FLOWERS). Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67950-8

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