让新药发现更高效！药明康德生物学业务平台新研究，实现OBOC-DEL固相合成突破

编者按：新药研发的核心挑战之一，是如何高效地从海量化合物中发现与特定靶点结合的“苗头分子”。自从30多年前被首次提出以来，DNA编码化合物库（DNA-encoded library, DEL）技术和传统高通量筛选一起发展为新药发现的重要筛选手段。近年来，一珠一化合物（one-bead-one-compound，OBOC）技术的发展进一步拓宽了DEL的能力边界。相比于在液相中进行合成与筛选的传统DEL，OBOC-DEL在固相载体上进行化合物合成和DNA编码，使得每一个珠子仅携带一种化合物和专属DNA标签。OBOC-DEL使某些传统DEL难以合成的化合物或多肽反应成为可能，同时也进一步丰富了DEL筛选的方式，为开展基于蛋白或细胞的功能筛选提供了可能性。OBOC-DEL可以应用于复杂的细胞靶点，或是直接为发现具有特定功能活性（如穿透细胞膜，靶蛋白降解等）的分子开辟了新的筛选途径。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德生物学业务平台拥有成熟完善的DEL技术平台，持续为合作伙伴提供多样化的DEL筛选服务，包括新兴的OBOC-DEL技术，助力客户高效、可靠地发现具有治疗潜力的新型分子。本文将结合一项近期研究，介绍团队如何应用Van Leusen 咪唑合成这一经典、温和且高效的有机反应，创新性地与新兴的OBOC-DEL技术平台相结合，拓展OBOC-DEL化学工具箱，助力客户探索全新化学空间、发现潜在药物分子。

DEL兴起，加速新药发现

1992年，时任Scripps研究所首任所长的Richard Lerner教授与诺奖得主Sydney Brenner教授共同提出了一个超越时代的全新设想，他们想要使用DNA对化合物进行编码，从而加速新药开发的进程，并降低新药筛选的成本，DEL技术应运而生。

DEL技术为每一个小分子化合物配上独特的DNA“条形码”。此时，DNA序列成了记录化合物结构信息的身份标识。这些携带DNA标签的小分子与目标蛋白孵育时，其中亲和力高的分子就会与靶蛋白结合。通过PCR和高通量解码技术，研究人员可以锁定富集的DNA“条形码”，借由条形码推断出富集的高亲和力分子。由于DEL技术的独特性，它可以让研究人员快速实现对数十亿化合物的筛选，并能探索更广阔的化学空间。对于新药发现而言，DEL技术可以帮助找到传统方法难以发现的苗头化合物。30多年以来，DEL技术已经成为早期药物发现的重要工具，并深刻改变了新药发现的流程。

图片来源：123RF

在DEL兴起的同时，药明康德生物学业务平台建立并完善了DEL技术能力。2018年以来，该平台持续向产业界和学术界客户提供多种基于DEL的筛选服务，以满足不同合作伙伴的需求，加速新药发现。过去几年，DEL平台已助力来自全球科学家成功发现了一系列具有突破性治疗潜力的创新分子。

OBOC-DEL拓展化学空间，助力发现新型咪唑分子

随着DEL技术在新药研发中被广泛应用，科学家们对其提出了更高的要求，希望不再局限于基于亲和力的传统筛选方式，而是解锁新的筛选场景，例如基于酶活性和蛋白降解等的功能筛选，进一步拓展DEL化学合成的反应工具箱。为满足这些前沿需求，药明康德生物学业务平台通过将OBOC技术与DEL平台深度融合，成功开发了OBOC-DEL平台。OBOC-DEL化合物库基于固相合成，扩展了传统液相DEL化合物库的化学空间和筛选方法，同时保留了DEL的高通量筛选优势。

在这一创新框架下，药明康德生物学业务平台已成功搭建筛选平台为客户提供筛选服务，并不断在OBOC-DEL上开发更多化学反应，为更高效的药物分子发现创建了新工具。近期，团队将Van Leusen反应引入OBOC-DEL平台，并成功了合成咪唑类化合物库，该研究发表于Bioconjugate Chemistry。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

咪唑环作为一种芳香杂环，结构紧凑、易于功能化，是理想的药物骨架。然而，咪唑环的合成在常规液相DEL合成中具有不小的挑战。Van Leusen反应作为合成咪唑环的经典有效方法之一，是利用醛、胺、对甲苯磺酰甲基异腈（TosMIC）这3类分子参与的多组分反应。但在液相DEL里，仅芳香性的TosMIC试剂类型有较好的兼容性，脂肪类的TosMIC试剂则反应效率较低，限制了构建咪唑环结构的多样性。该研究创新性地在OBOC-DEL上实现Van Leusen反应，在确保良好兼容DNA稳定性的前提下，优化反应条件，开展批量分子砌块验证，成功利用OBOC-DEL这一技术构建结构更丰富的咪唑类分子库。

▲A：液相DEL的Van Leusen反应合成咪唑的示意图；B：该研究展现的OBOC-DEL中的Van Leusen反应合成咪唑的示意图。（图片来源：参考资料[1]）

在这项研究中，先将醛类砌块固定在树脂后，逐步引入胺类砌块和TosMIC进行Van Leusen反应。作者系统优化反应溶剂、碱的种类以及反应顺序，成功开发DNA兼容的最优反应条件。在批量的砌块验证后，作者构建了一个包含约20万种以咪唑为核心骨架的OBOC-DEL化合物库，充分验证了该方法的高效性、普适性和可扩展性。

综上，药明康德生物学业务平台的这项研究，通过在OBOC-DEL固相平台上开发DNA兼容的Van Leusen反应，成功填补了在DEL技术中高效合成咪唑类分子这一高成药性骨架的空白。其核心突破在于解锁了脂肪族TosMIC试剂的应用，实现了更优分子属性的咪唑化合物库构建。这不仅是DEL化学工具箱的重要扩展，也展现了药明康德在推动DEL技术创新、赋能全球新药研发方面的持续努力和深厚积累。

▲A：基于蛋白活性的OBOC-DEL筛选；B：基于细胞的OBOC-DEL筛选（图片来源：药明康德生物学业务平台）

展望：OBOC-DEL技术实现药物活性筛选

药明康德生物学业务平台正持续推进OBOC-DEL技术的革新与应用拓展。超越传统的“结合力筛选”模式，药明康德生物学业务平台致力于开发更先进的“功能性活性”DEL筛选策略。通过整合微流控技术与光可断裂连接子分子释放系统，现代OBOC-DEL平台能够在单液滴隔离环境中，精准释放微珠上的化合物分子，直接评估其对靶蛋白的活性调控或对细胞功能的影响，使得DEL不仅能评价“结合”也可以进一步评价“功能”。展望未来，该创新方法特别适用于基于细胞的活性筛选，为发现能直接调控复杂细胞过程（如信号通路激活、细胞表型改变）的功能性活性分子开辟了全新路径。该方法还提供了基于功能的高通量筛选新思路，最大化降低DNA标签对药效评价的潜在干扰，加速发现具有真正生物学活性的优质苗头化合物。

依托这些前沿技术，药明康德为全球产业与学术伙伴提供高度定制化的DEL与OBOC-DEL库合成与筛选解决方案。结合“一体化、端到端”CRDMO平台，药明康德将持续赋能合作伙伴，加速将突破性科学发现转化为挽救生命的创新疗法，践行“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。

参考资料：

[1] Xie, Yihui, et al. "Van Leusen Imidazole Synthesis for One-Bead-One-Compound DNA-Encoded Libraries." Bioconjugate Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00317

[2] Peterson, Alexander A, and David R Liu. “Small-molecule discovery through DNA-encoded libraries.” Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/s41573-023-00713-6. 16 Jun. 2023, doi:10.1038/s41573-023-00713-6

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