中年熬夜后为何难恢复？原来是线粒体自噬罢工了

很多人都有这种体验：年轻时通宵后睡一觉就满血复活，现在稍微熬夜或加班，第二天像被掏空；以前跑个 5 公里第二天照常上班，现在一练就酸痛两三天，恢复明显变慢。

（来源：Pixabay）

很多人把这类变化归因于年龄、压力或作息，但在细胞层面，它往往对应一个更具体的系统变化——负责供能的线粒体在损耗，出问题的线粒体却没有被及时清走。

如果把人体细胞比作一个繁忙的工厂，那么线粒体就是工厂里的发电机。它们负责生产能量（ATP）、调节钙离子、处理脂肪，还参与免疫信号。

但这些发电机用久了会出故障，比如产生有害的活性氧。这时候，线粒体自噬（mitophagy）就登场了：它是一种进化上古老的机制，能选择性地把坏线粒体打包，送到细胞的“垃圾处理站”（溶酶体）里分解掉。这样，细胞就能保持干净、健康，还能适应压力，比如缺氧或感染。

近日，来自复旦大学和洛桑联邦理工学院的研究人员合作在 Cell Research 上发表了一篇关于线粒体自噬的综述。文章指出，线粒体自噬正是维持人体健康、对抗衰老的关键，而它的失调则是帕金森、心脏病乃至糖尿病的幕后推手。

文章首先详细介绍了线粒体自噬的工作流程。

最经典的当属 PINK1/Parkin 通路。健康时，PINK1 进入线粒体后迅速被降解；一旦线粒体受损，PINK1 就会堆积在线粒体表面，像点亮了红色警示灯，并招募 Parkin 来“贴标签”（泛素化），然后自噬体就把它们吞掉。这条路在压力下特别活跃。

图 | PINK1/Parkin 通路（来源：

Cell Research

除了经典通路，由 FUNDC1 和 BNIP3 介导的受体通路则是细胞应对特定极端环境的响应。FUNDC1 像是一个高灵敏度的氧气感应器，在低氧环境下，它会通过脱磷酸化作用迅速激活，直接勾住自噬体蛋白，开启心肌保护等自救程序；而 BNIP3（及其同家族的 NIX）则更多地在代谢压力与发育信号中发挥作用，它不仅在缺氧肿瘤细胞的生存中扮演关键角色，更是红细胞发育过程中清除线粒体、腾出携氧空间的“清道夫”。

这些受体机制跳过了复杂的蛋白募集步骤，通过与自噬体的直接结合，实现了对特定病理应激的精准响应。

那么，为什么线粒体自噬失控，人就会生病？

图 | 线粒体自噬相关人类疾病概述（来源：

Cell Research

文章指出，线粒体自噬失调几乎是很多慢性病的“幕后黑手”。它不是造成这些疾病的单一原因，但常常是关键环节。

神经退行性疾病。大脑神经元对能量需求极高，占全身 20% 的 ATP，且几乎不能再生，线粒体自噬缺陷对神经的打击最直接。

帕金森病最典型，PINK1 或 Parkin 的功能丧失性突变会导致早期发病。线粒体自噬瘫痪后，受损线粒体在多巴胺能神经元里堆积，活性氧不断破坏神经结构，最终导致神经元死亡，引发震颤、僵硬等症状；阿尔茨海症中，β-淀粉样蛋白干扰线粒体自噬，导致记忆衰退；亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化也类似，突变蛋白（如 OPTN、TBK1）堵塞清运通道。文章提到，大脑不同区域线粒体自噬水平不一样，比如黑质区低，就更容易出问题。

心血管疾病。心脏是高能耗器官。像心梗后恢复血流时，线粒体自噬本该保护，但过度或不足都会加重损伤。心衰中，PINK1 减少导致心肌细胞凋亡。文章举例，BNIP3 和 FUNDC1 在心脏压力下发挥作用，脂质如神经酰胺也参与。

代谢疾病。肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（MASLD）都和线粒体自噬有关。损坏的线粒体干扰胰岛素信号和脂肪代谢，导致能量危机。比如，在肥胖模型中，PINK1 缺失会加剧胰岛素抵抗。

癌症。线粒体自噬在癌症中的作用最复杂，既能抑癌，也能促癌。

抑癌作用：健康细胞中，线粒体自噬能清除受损线粒体，减少活性氧，活性氧会破坏 DNA，导致基因突变，引发癌症。比如 Parkin 在多种癌症（如肝癌、乳腺癌）中常缺失或突变，会导致受损线粒体堆积，活性氧增多，基因组不稳定，最终诱发肿瘤；促癌作用：癌细胞快速增殖时，会通过 “Warburg 效应”（即使氧气充足，也优先用糖酵解供能）节省能量，这时线粒体自噬会 主动减少线粒体数量，帮癌细胞轻装上阵；癌症干细胞（CSCs）更依赖线粒体自噬，清除受损线粒体，维持干性（能不断分裂产生新癌细胞），还能帮 CSCs 逃避免疫系统的攻击。

甚至有些癌细胞会劫持线粒体自噬，比如肺癌细胞会通过 BNIP3 蛋白，主动清理线粒体，减少活性氧，从而抵抗化疗药物，化疗药常通过产生活性氧杀死癌细胞。

免疫和炎症疾病。损坏的线粒体释放 mtDNA，激活炎症。感染时，病毒（如新冠 SARS-CoV-2）会劫持线粒体自噬逃避免疫。文章强调，在衰老中，线粒体自噬下降会导致免疫衰弱。

这篇综述最令人振奋的部分在于，科学家正在尝试人工干预这个清理过程，通过调控线粒体自噬来治病。目前，多款针对线粒体自噬的药物已经从实验室走向了临床试验。

尿石素 A是肠道细菌代谢石榴、浆果中的鞣花酸产生的 “后生物质”，约 40% 的人能通过肠道菌群合成尿石素 A ，其他人需要直接补充。它的作用机制很聪明：能稳定 PINK1，促进泛素链积累，还能激活 BNIP3 通路，而且不会过度损伤健康线粒体。

临床研究证实，给中年人补充 4 个月尿石素 A，能增强肌肉线粒体自噬，改善肌肉力量和运动耐力；给 AD 小鼠补充，能减少 Aβ 和 Tau 堆积，改善认知；甚至在帕金森病、肌肉萎缩症模型中，其也能保护细胞。目前尿石素 A 是唯一被证实能在人体中增强线粒体自噬的天然化合物。

亚精胺是天然存在于小麦、大豆、坚果中的多胺，之前因 “延长酵母、小鼠寿命” 闻名，后来发现它还能激活线粒体自噬。

实验显示，给老年小鼠补充亚精胺，能恢复肌肉干细胞的线粒体自噬，逆转衰老导致的肌肉再生能力下降；给老年大鼠补充，能减少骨骼肌里的受损线粒体；甚至能通过血脑屏障，改善老年小鼠的记忆力。目前有临床试验在探索亚精胺对冠心病、心力衰竭的治疗效果。

还有些天然化合物也有潜力，比如胸腺醇能激活 PINK1-Parkin 通路，防止小鼠脂肪肝；NAD+ 前体（如 NMN、NR）能通过激活 SIRT1 蛋白，增强线粒体自噬，改善衰老相关的代谢紊乱；运动也能通过 AMPK 磷酸化 ULK1，激活线粒体自噬，这也是运动能抗衰、保护神经的原因之一。

针对线粒体自噬的关键节点，科学家正在开发精准治疗药物。

PINK1 激活剂，比如 ABBV-1088（之前叫 MTK458），能稳定 PINK1-TOM 复合物，促进受损线粒体清除，目前已进入临床 Ⅰ 期，用于治疗帕金森病。

USP30 抑制剂，USP30 会去除线粒体上的泛素链，抑制它能增强线粒体自噬。Mission Therapeutics 公司已报道了多种 USP30 共价抑制剂，比如 MTX325 能保护帕金森病小鼠的多巴胺能神经元，MTX652 能改善小鼠心肌肥厚，目前都在临床试验中。

Parkin 激活剂，比如 BIO-2007817，能 帮 Parkin 解锁，增强它对受损线粒体的识别能力，对 Parkin 突变导致的帕金森病有潜力。

总体而言，线粒体自噬通过选择性地清除受损或过剩的线粒体成分，在维持细胞稳态中发挥着至关重要的作用，其功能失调已日益被认为是多种疾病的重要致病因素。

对普通人来说，现在就能通过简单方式呵护线粒体自噬，比如多吃富含鞣花酸、亚精胺的食物，保持适度运动。这些方法虽不能治病，但能通过增强线粒体自噬，延缓衰老，降低疾病风险。

1.Wang, Q., Sun, Y., Li, T.Y. et al. Mitophagy in the pathogenesis and management of disease. Cell Res 36, 11–37 (2026). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01203-7

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