精巧结构，机制焕新，莫妥珠单抗以“双钥”破局R/R FL治疗

在滤泡性淋巴瘤（FL）领域，反复复发/难治（R/R）始终困扰临床，患者常陷入“缓解-复发-再缓解”循环，免疫微环境的改变使患者从传统治疗中获益有限，多线治疗后患者体内免疫T细胞也随之“愈战愈弱”，亟需新型治疗策略打破僵局。全球首款获批用于FL领域的CD20/CD3双特异性抗体莫妥珠单抗的问世，为这一困局带来破局希望。它以精巧的1：1分子结构架起精准免疫杀伤的“桥梁”，为R/R FL治疗带来突破。本文将深入解析莫妥珠单抗如何以创新机制和精巧分子设计，为R/R FL患者带来疗效与安全性相平衡的新选择。

本期要点

■作为FL领域首款双抗，莫妥珠单抗采用全新作用机制，1:1结构同时结合CD20和CD3，有效平衡疗效与安全性，为R/R FL患者带来了有望实现“功能性治愈”的良好选择。

■莫妥珠单抗可激活内源性T细胞增殖，重定向T细胞杀灭肿瘤细胞，发挥强效抗肿瘤作用，即使在CD20低表达和低效靶比的情况下，仍能有效杀伤肿瘤细胞。

■莫妥珠单抗结构优化，在保障良好疗效的同时，通过沉默处理Fc段提高了治疗安全性，加之剂量递增给药策略，有效降低了细胞因子释放综合征（CRS）发生风险。

困局——免疫微环境改变影响R/R FL患者后续治疗获益

FL是常见的惰性B细胞淋巴瘤，患者免疫状态在FL发生发展过程中起着至关重要的作用。T细胞是抗淋巴瘤免疫反应中的主要效应免疫细胞，浸润肿瘤微环境的T细胞数量与抗淋巴瘤应答有关，可预测疾病进展；外周血中的循环T细胞水平也与免疫状态密切相关，可影响患者预后及感染风险1。

然而，对于R/R FL患者，其免疫微环境往往发生改变，肿瘤细胞表面抗原下调/丢失，导致T细胞无法识别并杀伤肿瘤细胞；与此同时，免疫抑制增强导致免疫化疗后患者体内T细胞水平降低1，2，使T细胞与肿瘤细胞浸润减少，减弱了肿瘤细胞杀伤作用，进而影响患者预后。

此外，研究发现，年龄增长、基于苯达莫司汀的治疗与CD4+ T细胞水平下降相关，CD4+ T细胞降低可能导致治疗相关的T细胞耗竭，与24个月内疾病进展（POD24）相关。因此，老年、POD24、既往经苯达莫司汀治疗患者对可增强免疫应答疗法的需求更加迫切。

破局——激活内源性T细胞，创新机制实现肿瘤细胞精准打击

作为FL领域首款双特异性抗体，莫妥珠单抗以全新作用机制破局，1:1结构同时结合B细胞的CD20和T细胞的CD3，将T细胞重定向于肿瘤细胞，克服肿瘤免疫逃逸，精准识别淋巴瘤细胞并发挥强效抗淋巴瘤作用。在临床前模型中发现，莫妥珠单抗可激活内源性T细胞增殖，分泌穿孔素、颗粒酶裂解恶性B细胞，对于T细胞计数较少或功能受损的患者仍能实现有效杀伤，助力发挥良好疗效。即使在效靶比（CD8+ T/CD20+ B细胞）低至1：18的情况下，莫妥珠单抗仍能有效激活并快速扩增T细胞，以连续杀伤靶细胞3，为T细胞功能不足而致疗效受限的患者提供了解决方案。

对于既往经多线以抗CD20单抗为基础的免疫化疗、肿瘤细胞表面CD20表达可能减少的R/R FL患者，体外实验表明，莫妥珠单抗对CD20低表达肿瘤细胞系半数有效浓度（EC50）<10 ng/mL，提示其对CD20低表达的肿瘤细胞也有效3。

基于上述创新机制，莫妥珠单抗在R/R FL治疗中交出了亮眼的答卷，其单药治疗3L+ FL可带来高达60%的完全缓解（CR）率4，其中POD24人群CR率可达59.6%，与总体人群保持一致。在帮助患者实现高质量缓解的同时，作为全长、人源化IgG1样双特异性抗体，莫妥珠单抗潜在免疫原性低，也有助于患者获得持久缓解，中位随访49.4个月时，中位缓解持续时间为46.4个月，4年总生存率达82.7%5。高缓解和持续缓解有望让R/R FL患者实现“功能性治愈”。

立局——沉默处理Fc段，优化分子设计平衡疗效与安全性

在带来良好疗效的同时，莫妥珠单抗通过结构优化和剂量递增给药策略，巧妙平衡了治疗安全性。莫妥珠单抗具有工程修饰的Fc段，完整保留的Fc段增加了结构稳定性，使其具有较长的半衰期（6-11天）6，允许临床固定周期和间歇给药，提高了治疗便捷性；同时其Fc段的N297G氨基酸位点被置换，有效减弱了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用7，有助于降低输注反应（如发热、寒战等）、T细胞毒性等发生风险，为治疗安全性保驾护航。此外，莫妥珠单抗分子设计优化了对抗原结合位点的亲和力，使其在强效杀伤肿瘤细胞的同时，T细胞激活较为平缓，减少了T细胞过度激活可导致的细胞因子大量释放，有助于降低CRS发生风险。在全球多中心GO29781研究中，莫妥珠单抗治疗3L+ FL整体安全性可控，CRS大多为1-2级，可管理且主要出现在第1个治疗周期，≥3级CRS发生率仅2.2%，助力优化患者治疗体验8。

一边是创新机制带来的显著抗肿瘤作用，一边是精巧分子设计赋予的良好安全性，莫妥珠单抗以双重优势为R/R FL患者提供了兼具良好疗效和耐受性的治疗选择，凭借在临床试验中展现出的亮眼数据，国内外指南也均推荐其用于R/R FL患者。未来，随着其真实世界应用的逐渐深化和联合方案的进一步探索，莫妥珠单抗方案将引领更多FL患者向“功能性治愈”目标迈进。

参考文献

1. Jiang Q, et al. Sci Rep. 2024 Nov 11;14(1):27576.

2. Liu L, et al. J Hematol Oncol. 2022 Aug 22;15(1):115.

3. Sun LL, et al. Sci Transl Med. 2015 May 13;7(287):287ra70.

4. Budde LE, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1055-1065.

5. Mazyar Shadman, et al. 2024 ASH. Poster 4407.

6. Lihua E Budde, et al. Blood. 2018;132 (Supplement 1):399.

7. Lo M, et al. J Biol Chem. 2017 Mar 3;292(9):3900-3908.

8. Budde LE, et al. Blood. 2025 Feb 13;145(7):708-719.