北京
·通过恢复像NAD+稳态这样的核心生理过程来增强大脑的内在韧性，有望成为一种全新的、具有变革潜力的治疗策略。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD，俗称“老年痴呆”）一直被医学界视为一种不可逆转的神经退行性疾病，患者的记忆与认知能力会或快或慢地持续下降。目前针对阿尔茨海默病的疗法主要以延缓病程为目标，但常常效果有限。近日一项研究指出了一种新思路：阿尔茨海默病或许是可以逆转并根治的。
该研究于1月20日发表在《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）上。研究显示，通过药物恢复大脑中一种关键分子的平衡，不仅可以阻止疾病进展，甚至能够逆转小鼠模型中已经出现的晚期病理症状和认知衰退。
在大脑内部，阿尔茨海默病常见的病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、Tau蛋白异常磷酸化形成缠结、炎症反应、血脑屏障受损等一系列连锁变化。它之所以难治，是因为人们发现即便针对这些变化清除了某一种病理标志物，患者的功能改善也常常有限，这说明疾病背后可能不止一条致病通路在起作用。
该研究将焦点放在了大脑细胞自身的修复能力上，重点观察了一种名为“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”（NAD+）的分子，它是细胞内一种非常重要的辅酶。神经细胞要维持放电、突触传递、清除垃圾蛋白、修补DNA损伤，都离不开持续的能量供给与分子修复系统运转，而NAD⁺类似于这些过程的“中间人”，它一方面参与能量代谢，另一方面也被多种修复相关酶消耗。
理论上说，当NAD⁺供应不足或调控失衡时，细胞更难抵御氧化应激、DNA损伤、炎症以及线粒体功能下降等问题，最终可能让大脑更容易在阿尔茨海默病产生的Aβ与Tau蛋白斑块等症状压力下失去自我修复的“韧性”。
研究人员首先追踪了NAD⁺随阿尔茨海默病病程变化的趋势。他们发现，在阿尔茨海默病小鼠模型中，其NAD+的稳态（即动态平衡）都遭到了严重破坏，且破坏程度与疾病的严重性呈正相关。
基于这一发现，研究团队在两种不同类型的晚期阿尔茨海默病小鼠模型上测试了一种名为P7C3-A20的化合物，该药物能够有效恢复大脑的NAD+稳态。一种是由淀粉样蛋白（Aβ）驱动的5xFAD小鼠，另一种是由Tau蛋白病变驱动的PS19小鼠，这两种模型分别模拟了阿尔茨海默病的两种核心病理特征。
在实验中，研究人员等到小鼠已经表现出明显的病理特征和严重的认知障碍（相当于人类的晚期阶段）后，才开始进行为期数月的P7C3-A20药物治疗。
结果显示，接受治疗的晚期阿尔茨海默病小鼠表现出了全面的恢复。它们的认知功能，如学习和记忆能力，得到了完全的恢复。同时，大脑内的多种病理损伤也得到了逆转，包括异常的Tau蛋白磷酸化、血脑屏障的渗漏、氧化应激、DNA损伤以及神经炎症等关键病理指标都恢复正常。
随后，研究团队分析了人类阿尔茨海默病患者的脑组织样本，同样证实了NAD+稳态失调与疾病严重程度的关联。一些人虽然患有阿尔茨海默病，大脑中出现了大量淀粉样蛋白斑块，但认知功能却保持完好，被称为“无痴呆症状的阿尔茨海默病神经病理学改变者”。研究人员通过检测DNA发现，这些人的大脑能够更好地维持NAD+稳态，进一步佐证了这种平衡对于抵抗阿尔茨海默病的重要性。
作者们在论文中指出，这项发现挑战了阿尔茨海默病是“不治之症”的传统观点。研究结果表明，早期的认知损伤更多源于大脑内部修复和应激机制的失灵，而不仅仅是神经元的永久性死亡。因此，通过恢复像NAD+稳态这样的核心生理过程来增强大脑的内在韧性，有望成为一种全新的、具有变革潜力的治疗策略。
研究人员也强调，尽管这些在小鼠身上的发现非常鼓舞人心，但要将这种方法转化为对人类患者有效的临床治疗，还需要进行更大规模的临床试验来验证其安全性和有效性。
参考文献：
Chaubey, K., Vázquez-Rosa, E., Tripathi, S. J., et al. Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain. Cell Rep Med (2026). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535
澎湃新闻记者 季敬杰
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