解决化疗耐药性！天津医科大学肿瘤医院：潜在的新型胰腺癌治疗策略

近日，天津医科大学肿瘤医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Mitochondrial Calcium Uniporter Drives Chemoresistance in Pancreatic Cancer via Glutathione-Mediated Stemness Maintenance”，本研究中，通过利用整合的单细胞 RNA 测序技术，研究人员发现线粒体钙单向转运体（MCU）的上调可能有助于胰腺导管腺癌（PDAC）的化疗耐药性和干性维持。MCU 在化疗耐药的 PDAC 肿瘤中高表达，并与增强的癌症干细胞特性相关。MCU 的基因敲低或药理学抑制会破坏 GSH 合成，抑制干性，并恢复对白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG）的敏感性。高通量筛选鉴定出 MCU 抑制剂 NB-598，其与 AG 联合使用在临床前模型中抑制肿瘤生长。这些发现为解决 PDAC 的化疗耐药性提供了潜在的新治疗策略。

聚焦胰腺导管腺癌：化疗耐药困境与分子机制探索需求

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胰腺导管腺癌（PDAC）仍是致死率最高的恶性肿瘤之一，其 5 年生存率极低，这在很大程度上归因于治疗耐药性。尽管白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG）的联合化疗方案已成为标准的一线治疗方案，但由于其内在和获得性耐药性，临床获益仍然有限。这凸显了迫切需要揭示 PDAC 化疗耐药的分子机制。

NB-598 在体内表现出良好的耐受性并产生协同敏感化作用

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在裸鼠模型中，研究人员评估了NB-598和AG联合疗法在安全剂量下的疗效和毒性概况，使用MCUi4进行比较。研究结果初步验证了NB-598联合AG治疗在体内的安全性和有效性。

随后，研究人员在基因工程改造的 KPC 小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中研究了 AG 和 NB-598 治疗的效果。通过超声成像监测 KPC 小鼠 PDAC 肿瘤的形成情况。当肿瘤体积达到约 50 立方毫米时，将小鼠随机分配到四个治疗组（溶剂组、AG 组、NB-598 组或联合治疗组）。经过四周的治疗，AG 和 NB-598 分别使 KPC 肿瘤体积减少了 43%和 29%，而联合治疗使肿瘤体积减少了 79%，这与研究人员在原位肿瘤模型中的观察结果一致。在患者来源的肿瘤类器官（PDO）模型中，研究人员给予 NB-598 与 AG 联合用药，并测量了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3/7 的激活水平作为细胞凋亡的指标。如预期的那样，NB-598 使 PDO 对 AG 诱导的细胞凋亡更敏感，且具有剂量依赖性的协同效应。此外，研究人员使用携带 PDX 肿瘤的 NSG 小鼠模型来确定饮食中剥夺丝氨酸和甘氨酸是否能增强化疗敏感性。通过使用 18F-脱氧葡萄糖作为示踪剂的正电子发射断层扫描进一步验证了单药治疗和联合治疗对肿瘤生长的抑制作用。研究人员发现，线粒体钙单向转运体（MCU）抑制与丝氨酸和甘氨酸饮食剥夺相结合，进一步增强了肿瘤对 AG 治疗的敏感性。对指定治疗组肿瘤组织的 Ki67 染色也表明，联合治疗显著抑制了肿瘤增殖。最后，研究人员使用原位肿瘤模型验证了这种联合策略的生存益处。研究结果表明，NB-598 联合 AG 以及丝氨酸和甘氨酸饮食剥夺显著延长了荷瘤小鼠的生存期。总之，这些发现表明，靶向 MCU-丝氨酸-GSH 轴为胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗提供了一种潜在的方法。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507346

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