中国科学家最新Cell：减肥新靶点——Or5v1/Olfr110

1月21日，山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合北京大学杨吉春教授团队、东南大学柴人杰教授团队、上海交通大学医学院附属仁济医院郝勇主任团队，在Cell杂志发表研究论文。他们不仅发现了一个全新的抗肥胖靶点——嗅觉受体Or5v1/Olfr110（人类同源体OR5V1），还基于该靶点结构，成功开发出了一种能有效减轻体重、改善代谢的小分子候选药物HOR1-C59。

氧化脂质（Oxylipins）是一类重要的代谢信使分子，其中12(S)-HEPE由鱼油中的EPA经酶促氧化生成，此前已被证实能改善葡萄糖代谢、减少脂肪堆积，但介导其作用的特异性受体一直是未解之谜。与此同时，嗅觉受体因对配体亲和力低、功能局限于嗅觉，始终未被纳入氧化脂质受体的研究范畴。如何找到12(S)-HEPE的“专属受体”，并阐明其调控代谢的机制，成为团队攻关的核心科学问题。

图1. 研究流程

为破解这一难题，研究团队自主开发了“反向G蛋白下拉法介导的未知受体鉴定技术”（ anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG），通过标记G蛋白亚基重构配体-受体复合物，结合质谱分析成功筛选出目标受体——Olfr110。在HEK293细胞实验中，12(S)-HEPE可高效激活Olfr110，EC50仅为16.0±1.1nM，且激活过程严格依赖Gs信号通路，证实二者存在高亲和力结合。临床样本验证进一步显示，人类血清中12(S)-HEPE浓度为5.9~21.1nM，且与BMI呈显著负相关，肥胖人群血清激活Olfr110的能力远低于正常人群，直接关联受体活性与肥胖状态。

图2. 鱼油饮食或运动后血浆12(S)-HEPE水平升高能够激活Or5v1/Olfr110

为明确Olfr110的生理功能，团队构建了多种基因编辑小鼠模型。结果显示，无论正常饮食还是高脂饮食，全身敲除Olfr110的小鼠均出现体重显著增加、能量消耗下降、葡萄糖耐受受损、胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性加重等问题。更关键的是，肝脏特异性敲除Olfr110的小鼠完全重现了上述代谢缺陷，而脂肪、下丘脑、胰腺等组织特异性敲除则无明显异常；通过腺相关病毒（AAV8）在敲除小鼠肝脏中过表达Olfr110，可彻底逆转体重增加和代谢紊乱，证实肝脏是Olfr110调控代谢的核心位点。

图3. 在肥胖模型中，Or5v1/Olfr110缺乏损害葡萄糖稳态

分子机制研究揭示，12(S)-HEPE结合Olfr110后会激活Gs蛋白，触发cAMP-PKA信号级联反应，进而磷酸化转录因子ATF2。磷酸化的ATF2进入细胞核后，可特异性结合脂肪酸氧化关键酶Cpt1α的启动子区域，显著上调其表达。Cpt1α能促进肝脏长链酰基肉碱生成，加速脂肪分解，最终实现葡萄糖稳态的改善，形成“12(S)-HEPE-Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α”的完整调控通路。

图4. 分子机制探索

基于Olfr110的晶体结构特征，团队通过AI筛选百万级化合物库，成功开发出高选择性激动剂HOR1-C59。该化合物对Olfr110的EC50达7.12±1.57nM，且不会激活其他同源嗅觉受体。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，HOR1-C59处理可显著抑制体重增长、提升能量消耗，同时改善葡萄糖耐受、减轻肝脏脂肪变性和脂肪细胞肥大；而这一效应在Olfr110敲除小鼠中完全消失，证实其作用严格依赖目标受体。

图5. 激动剂HOR1-C59的活性与体内药效

这项研究的创新价值不仅在于拓展了嗅觉受体的功能边界，即从嗅觉感知延伸至代谢调控，更提供了兼具特异性与安全性的抗肥胖靶点。肝脏特异性表达的Olfr110可避免全身用药的副作用，而HOR1-C59的开发则为口服抗肥胖药物提供了优质候选分子。此外，研究还为生活方式干预提供了机制支撑，通过补充鱼油或坚持运动提升体内12(S)-HEPE水平，可通过激活Olfr110改善代谢。

团队同时指出，目前研究仍存在一定局限，例如Olfr110在肝脏中的具体细胞分布比例、融合蛋白标记可能对受体分布的影响，以及HOR1-C59的长期毒性数据等，均需后续深入探索。但不可否认，该研究为代谢疾病领域开辟了全新赛道，有望推动抗肥胖药物的精准化发展。

参考资料：

Xiao-Yan Ge et al. Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target. Cell（2026）

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01429-1

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